桐花万里丹山路——iPSC的二十年

编译 | 兮

编者按：2006年，诱导多能干细胞（iPS细胞）迎来了诞生20周年的重要节点。同样值得纪念的是，专注于干细胞领域的重要期刊Cell Stem Cell也在次年（2007年人源的iPS诞生）应运而生，其创刊背景与iPS的兴起密不可分。为帮助读者深入了解这一里程碑式技术的历史脉络，BioArt编辑部基于近期Cell Stem Cell刊发的山中伸弥（Yamanaka）教授回顾性文章，对该文进行了部分编译与要点梳理，以飨读者。

1962年（这一年正好本文的主角出生），英国发育生物学家John Gurdon（1933-2025，与山中伸弥一起获得了2012年诺贝尔生理或医学奖）在Journal of Embryology and Experimental Morphology杂志上发表一篇划时代的文章，题目为The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles。他以爪蟾为研究对象，发现将蝌蚪已经特化的肠上皮细胞的细胞核移植到去核的卵中时，仍能保持发育能力，形成功能正常的成体，并且大约7%的这些核移植后的细胞可以发育成游动的蝌蚪，证明了分化不是不可逆的，成熟的核可以重新编程为多能状态。顺着这一路径，35年后的1997年，英国Roslin研究所的Ian Wilmut（1944-2023，同济大学高绍荣老师的博士后导师）和Keith Campbell（1954-2012）在Nature期刊上发表了文章Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells，报道了他们于1996年利用核移植技术诞生出的首个克隆哺乳动物——多莉羊，不幸的是多莉羊于2003年死亡，仅活了7年，而一只羊的正常寿命约为十余年。首个克隆灵长类于2000年在美国出现。高绍荣老师于1999-2002年在Ian Wilmut团队期间完成了英国首个克隆小鼠的工作。在多莉羊诞生的第4年，首个相关法案也随之出现，可以看到“克隆”这一技术对人类所带来的恐慌。值得一提的是，1973年，童第周（1902-1979）团队利用核移植技术获得了首个克隆鱼。总之，这些克隆动物的成功表明了，即使是分化的细胞也包含发育整个生物体所需的全部遗传信息，其中卵母细胞中含有能够重编程体细胞核的因子。那么这些重编程体细胞的因子到底是什么？

1987年，瑞士巴塞尔大学Stephan Schneuwly和Walter J. Gehring团队在Nature上发表了文章Redesigning the body plan ofDrosophilaby ectopic expression of the homoeotic geneAntennapedia，转录因子Antp通常在果蝇的第二胸节表达，负责该体节的发育特征，但该团队发现其异位表达后可以诱导腿的形成，这一结果揭示Antp可以改变细胞命运以及组织的发育方向。同年，美国华盛顿大学Robert L.Davis和Andrew B.Lassar团队在Cell上发表了文章Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts，发现转染MyoD基因可以将改变纤维细胞的命运，将其转变为肌细胞。这些研究引出了“Master Regulator”这一概念，即那些能够决定并诱导特定谱系的转录因子。时间来到新世纪，2001年，日本科学家Takashi Tada和Masako Tada在Current Biology上发表了文章Nuclear reprogramming of somatic cells by in vitro hybridization with EScells，使用体细胞细胞核和胚胎干细胞（ES）细胞质进行了体外核移植，发现Oct4基因在移植后激活，而这一因子也正是OSKM四因子之一。

当然，从iPSC的沿革来讲，胚胎干细胞是功不可没的。1981年，英国剑桥大学M. J. Evans和M. H. Kaufman团队，以及美国加州大学旧金山分校Gail R. Martin分别在Nature和PNAS上发表了文章Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos和Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells，第一次在体外生成了小鼠胚胎干细胞。进一步，英国牛津大学Austin G. Smith团队于1988年在Nature上发表了文章Inhibition of pluripotential embryonic stem cell differentiation by purified polypeptides，建立了培养小鼠ES的方法以长期维持其多能性，并发现了维持多能性的关键因子——白血病抑制因子（LIF）。1998年，美国威斯康辛大学J. A. Thomson在Science上发表了文章Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts，首次生成了人的ES细胞，并且优化了培养方法——添加bFGF。

到这里，似乎一切可以交汇在一起了，究竟卵母细胞或者ES细胞中什么因子使体细胞发生了命运的改变呢？

1999年，山中伸弥（Shinya Yamanaka,1962-）成为了奈良先端科学技术大学院大学（NAIST）的副教授，开始做细胞重编程方面的研究（2003年，晋升为教授，2004年入职京都大学再生医学研究所）。之前40年工作的积累，包括核移植实验和转录因子介导的细胞命运转换研究表明，分化状态在原则上是可逆的。然而，仅通过确定的因子是否能够诱导多能性——细胞可塑性的最极端形式——仍然完全不清楚。而山中伸弥也一直认为想在此领域有所突破会需要几十年的时间。

但是，在2005年夏天，高桥和利（Kazutoshi Takahashi，2006年成为京都大学的Assistant Professor，2022年成为京都大学iPS细胞研究所Associate Professor）冲进了山中伸弥的办公室，急切的喊道：“快来看一下这些细胞（如下图），长的很像ES”。高桥和利此时所做的工作是将小鼠胚胎中高表达的24个基因转入小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），为了更好地检测重编程效率，他们对MEF进行了遗传修饰——细胞在激活ESC特异性基因表达时才能在G418筛选中存活。山中伸弥在显微镜下看完这些细胞后，平静地对高桥说：“不要激动，这些细胞很有可能是污染”。

随后，高桥重复了该实验，并同样获得了类似的克隆。随后，通过系统性地排除，他和山中将需要转录的基因减少到了四个——Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc (OSKM)。由这四个因子诱导的细胞就能够显示出多能干细胞的特性。2006年4月24日，他们把这一研究结果投给了Cell，题目为Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors，7月20日接收（不到3个月，据说其实可以更快，因为当时业内权威人士不信，直到审稿人实验室重复了相关实验才“放行”），8月25日发表（领域内最快的记录大概是2013年人类胚胎干细胞克隆的Cell，3天接受，15天上线）。

在他们向Cell提交论文时，已经在实验室确认了iPSC诱导的可重复性。尽管如此，山中仍担心其他实验室使用不同的操作人员、试剂和设备是否能重现它。事实证明这一担心是多余的——不到一年的时间里，世界各地的多个实验室成功地利用小鼠和人类细胞生成了iPSCs（见下图）。虽然ESC研究从小鼠走向人类花了17年（1981-1998），但ESC研究建立的一系列基础使得iPSC技术在短短1年内就完成了这一过程（当领域同行意识到技术的重要性和可行性之后，从鼠到人的竞争Yamanaka团队速度反而落后了）。自那时起，成千上万的研究探索了这项技术的几乎所有方面，从分子机制到转化应用（这种进步推动了干细胞领域黄金十年的发展，Cell Stem Cell杂志也应运而生，国内干细胞专项的庞大资金投入一时间让其他领域的同行羡慕嫉妒恨，一度干细胞专项的首席科学家名字都不够用了）。

重编程：精英与随机模型之争

起初，重编程之所以令人感到惊讶，不仅仅是因为它是可能的，同时还因为它的效率很低。早期研究表明，只有极小一部分细胞（约0.05%）成功地重新激活了多能性程序。这种低效引发了精英模型和随机模型支持者之间的激烈争论。

精英模型认为，异质群体中只有极少数细胞——也许是祖细胞或干细胞样细胞——保留了内在的可塑性，使它们能够对OSKM产生反应。这些细胞被认为拥有更容易进入的染色质图谱或更有利的增殖能力。

随机模型提出了一个更为激进的想法：所有体细胞都有重编程的能力，但这个过程需要一系列发生概率很低的罕见分子事件。从这个角度来看，低效反映了任务的复杂性，而不是起始细胞群体的限制。

随着该领域数据的积累，人们清楚地认识到这两种模型都捕捉到了部分事实。随后的研究揭示重编程的早期阶段具有极大的异质性。单细胞转录组学分析显示，细胞会经历不稳定的中间状态，其特征是部分失去体细胞特征以及偶发性地激活早期多能性相关基因。只有部分这些细胞能走得足够远以激活核心多能性网络，而其他细胞则会步入死胡同或恢复到体细胞表达模式。

然而，也有研究揭示，体细胞的初始状态至关重要。比如，角质形成细胞的重编程效率远高于成纤维细胞，因为它们的染色质图谱更加开放。血液干祖细胞比终末分化的淋巴细胞更容易重编程。衰老、氧化应激、线粒体功能障碍和代谢惰性都会改变对重编程的易感性。因此，虽然随机性主导了早期事件，但体细胞状态和多能性之间的表观遗传“距离”塑造了细胞穿越重编程的可能性。

这种细微的理解突显了内在细胞特性与概率性转变之间的相互作用。重编程既不是完全决定论的，也不是完全随机的——它是一个混合过程，受重塑身份的分子事件序列和起始状态的共同影响。

重编程机制：解码可塑性的逻辑

重编程是一个剧烈的生物学事件。它不仅需要抑制体细胞的身份，还需要重建类似于早期胚胎的多能状态。这种转变以转录重组、表观遗传和代谢重塑以及细胞结构变化的交织为开端。

第一个可观察到的转变发生在OSKM诱导的最初几天内。体细胞转录因子开始失去主导地位，它们的增强子逐渐关闭。同时，细胞经历了间充质-上皮转化（MET），这一事件揭示了细胞粘附和极性信号在促成多能性转变中至关重要。MET反映了细胞远离成纤维细胞身份并朝着更具上皮性、胚胎样状态的发展。角质形成细胞的重编程效率比成纤维细胞高，因为它们在性质上已经是上皮细胞，绕过了对MET的需求。

重塑通常也伴随着代谢变化。体细胞严重依赖于氧化磷酸化，会降低自身线粒体的活性，并开始偏好糖酵解，这是多能干细胞的标志。线粒体本身也经历了形态结构的重组，变得更小和短粗——这是代谢转变的视觉表现。

重编程需要对染色质进行广泛的重新修饰。多能性基因通常被锁定在带有H3K9me3或DNA甲基化修饰的抑制性染色质中。OSKM的表达启动了一个缓慢、错综复杂的染色质开放过程（维生素C通过调控表观酶能大幅提高ips的获得效率，这部分工作主要是裴端卿团队的贡献）。TET酶催化多能性增强子的去甲基化，组蛋白修饰复合物去除抑制性标记，染色质重塑复合物（如BRG1）有助于重新定位核小体，为多能性基因的激活创造“更宽松”的环境。体细胞增强子的去除和多能性增强子的逐渐出现，突显了染色质结构与转录之间的动态相互作用。增强子-启动子的距离发生改变，环化互作得以重排，使得沉默的基因组区域做好了被激活的准备。

核心多能性调节因子的激活代表了重编程的一个转折点。Nanog、Oct4、Sox2和Esrrb形成了相互连接的反馈回路，稳定了多能性身份。一旦这个网络建立起来，细胞就会从不稳定的中间状态过渡到更稳定的阶段，使最终结果变得可预测。

在这一阶段，细胞周期加速，G1期检查点缩短，DNA修复途径也发生适应性改变，以支持多能细胞快速增殖的特征。染色质在全局上变得更加开放，这反映了多能基因组随时准备快速分化为多种谱系的状态。

随着多组学技术的成熟，越来越明显的是，仅仅转录因子并不能主宰重编程。在从体细胞向多能性身份转变的过程中，小RNA调控基因表达，RNA结合蛋白影响对身份转变至关重要的剪接模式，而长链非编码RNA则调节增强子活性并稳定中间状态。共同作用下，这些调节因子帮助策划了定义重编程的错综复杂的分子事件之舞。目前，通过整合单细胞转录组学、ATAC-seq、甲基化分析、蛋白质组学、代谢组学以及计算模型，我们也正在全面理解重编程的轨迹。

总之，重编程不再被视为一条简单的途径，而是由染色质、转录、蛋白、代谢和细胞结构等相互作用并共同塑造的多维景观（正因为如此，相关领域产生了大量的CNS系列论文，成就了大批科学家的职业生涯）。

iPSC的医学应用：从怀疑到成熟

iPSCs一出现，就为再生医学带来了巨大的希望。然而，从概念到临床的道路远非一帆风顺。早期，这一领域充满了对安全性、可重复性、基因组完整性和分化潜能的担忧。但随着时间的推移，对于该领域更多的改进将这些挑战转化为新的机遇。

早期的iPSC生成依赖于整合型病毒载体，存在插入突变的风险。这些方法虽然有效，但引起了对临床应用的担忧。非整合系统[游离体质粒（2008年）、腺病毒（2008年）、仙台病毒（2009年）、piggyBac（2009年）、合成mRNA（2010年），以及基于小分子的方法（2013年，邓宏魁组，见下图）]的开发代表了一个转折点。这些方法不仅消除了基因组整合的风险，而且还简化了下游的质量控制并提高了该技术的可扩展性。

早期的研究报道了iPSCs中会出现拷贝数变异和突变。然而，更深入的分析表明，大多数这些突变是体细胞早就存在的嵌合突变，而非重编程的产物（见下图，这个是否值得进一步确认？）。尽管如此，这些发现促使人们广泛采用严格的质量控制标准。深度测序、甲基化分析、核型分析和线粒体基因组分析现在也已成为iPSC表征的标准组成部分。

通过比较核移植以及基于转录因子的iPSC，发现供体细胞所残留的特异性甲基化模式的持续存在也会给分化潜能带来挑战。但可以通过多种方法，包括改变转录因子的表达（下图）可以在很大程度上解决这些问题，产生了在分子和功能特性上与ESCs非常相似的iPSCs。

通过对同一来源的hESC和iPSC进行分析，发现hESC和iPSC在分子和功能上基本相当，遗传背景是这两者差异的主要因素。除此之外，细胞系间的基因背景不同以及不完全相同的重编程事件——特别是在基因印记、X染色体和某些特定表观遗传特征上——仍然可以影响到这些被重编程细胞的表型。

获得iPSC或者ESC并不是最终目的，利用这些重编程细胞获得成熟的细胞类型才是我们想要的，而这也是该领域早期的瓶颈之一。最初的分化方案产生的细胞类似于胎儿组织而非成体组织。这就需要我们探索或者采用更精细的逐步诱导方案。随着研究深入，发育生物学方面的进步使逐步诱导分化方案成为可能（比如添加抑制剂或者细胞因子）。同时，类器官技术通过提供模仿体内3D微环境也进一步改善了分化结果。

如今，iPSC在多个领域都开出了令人兴奋的“果实”，比如：iPSC衍生的心肌细胞表现出更加成熟的表型；利用iPSC衍生的类器官也可以生成血管化且具备功能的人类肝组织；iPSC衍生的神经元也能够形成功能性突触网络。尽管想要生成成体组织仍然任重道远，但该领域已经从原理验证发展到了高度复杂的细胞模型。

值得注意的是，相关的全球标准也在制定中。iPSC圈内很早也意识到了这一必要性，也采用了多种方式或者流程来规范iPSC，以确保在世界的iPSC细胞系的一致性，例如国际干细胞库计划和人类多能干细胞注册库。

基于iPSC的再生疗法：从概念到临床

许多非人灵长类临床前研究证实，iPSC衍生细胞可以在宿主组织内存活、整合并发挥作用。在帕金森病模型中，移植的多巴胺能神经元恢复了多巴胺的产生并改善了运动功能。在心脏损伤模型中，iPSC衍生的心肌细胞可以与与宿主心肌细胞同步。iPSCs来源的视网膜色素上皮细胞也实现了结构与功能的整合。

这些成功为推进人体试验提供了必要的证据。早期的iPSC试验，包括一项针对年龄相关性黄斑变性以及一项一项帕金森病的试验，不仅证明了可行性，还证明了自体iPSC衍生移植物的安全性。这些试验强调了生产、质控、长期监测、甚至是基因组筛查的重要性，而所有这些严格的监控指标现在都已纳入全球临床实践。

早期临床试验初步获得成功之后，更多的人体临床试验紧跟而上。目前已有一百多项（截止2025.01）针对iPSC和ESC的临床试验被开展（见下图），其中有一些已经取得了令人鼓舞的结果并且已经发表（）。尽管如此，但我们仍然需要在更大的患者群体中进行长期随访，以确立其持久性、疗效和广泛的临床可行性。

虽然自体疗法在概念上很有吸引力，但其生产缓慢且昂贵。人类白细胞抗原 (HLA)分型的iPSC库为同种异体疗法打开了大门（指的是由日本京都大学iPS细胞研究所牵头成立的覆盖大部分日本人群的iPSC库。不得不说在iPSC应用这一领域，日本确实是走在了前面）。这些细胞可以提前准备、经过质量测试并储存，以便立即用于临床。与此同时，利用免疫工程已生产出低免疫原性的“通用型”iPSC，为真正的“即用型”产品提供了可能。

iPSC疗法在临床上的兴起带来了与器官移植和基因治疗类似但又带有独特差别的伦理挑战。同时，由于iPSC可以藉由任何个体产生，因此知情权、隐私和数据安全问题也变得更加重要，而公众的参与对于信任的维持也至关重要。

疾病建模与药物发现

如果说再生疗法代表了iPSC的一大应用方向，那么疾病建模就代表了另一大应用方向，而这也可能是目前具有最广泛影响的一个方向。

患者特异性iPSC模型使研究那些之前由于难以获得人体组织而无法研究的疾病成为可能。利用肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、脊髓性肌萎缩症 (SMA) 和帕金森病患者来源的细胞所诱导的iPSC衍生细胞可以观察到标志性的神经元变性。长QT综合征患者来源的细胞所诱导的iPSC衍生细胞可以表现出与心律失常风险相关的电生理特征。这些早期的试验成功证明，iPSC衍生的细胞可以重现这些疾病表型。另外，一些临床试验的结果也支持了可以利用iPSC的方法来辅助药物发现，特别是老药新用方面。

借助于这一方法，复杂性状疾病的研究很快超越了单基因遗传病。通过iPSC对神分裂症、双相情感障碍和自闭症等精神疾病进行了建模，揭示了这些疾病在突触形成、神经网络活动与发育轨迹上的细微差异。更为复杂的心脏病、代谢障碍、免疫功能障碍疾病等也都利用此方法进行了探索。

类器官的发展则把疾病建模带入到了新的维度。2011年，日本理化学研究所的Yoshiki Sasai在Nature上发表了视网膜类器官的开创性工作以后，各种类器官快速“开花”，为我们了解各种疾病提供了很可靠的模型。将类器官融合成组装体（assembloids）则使得我们可以从更长的时间跨度上研究发育以及相关疾病的发展。

iPSC与CRISPR基因编辑技术的结合彻底改变了我们对因果的推断。通过比较仅有一个致病突变上存在差异的情况下，我们可以在不受基因背景不同所带来的干扰的情况下确定该突变所导致的后果。这一方法也已经阐明了包括心肌病、自闭症谱系障碍和代谢疾病在内的多种疾病的潜在机制。

iPSC衍生组织现在也已经成为药物发现和安全性测试的平台。比如心肌细胞可以预测心律失常的潜在危险，肝细胞评估代谢和毒性反应，神经细胞可以提供有关神经毒性的信息。在新发传染病爆发期间，比如新冠病毒、寨卡病毒等，iPSC衍生组织为研究病毒嗜性和宿主反应提供了理想的工具。

建立不同族裔供体的大型iPSC生物库对于了解人类的遗传变异谱全至关重要。现有的样本库更多的是基于白人族裔，这凸显了需要更广泛的供体样本。通过对大型iPSC队列的研究表明，遗传变异塑造了不同的细胞与分子表型，而不同族裔的遗传变异是不一样的，因此建立多样化的iPSC生物库将会为推进个性化医学和人类功能基因组学研究提供必要的基础设施。

iPSC更广阔的应用

不仅仅包括再生医学、疾病建模和药物筛选，iPSC在越来越多的领域里有了一显身手的机会（下图）。

濒危物种来源的iPSCs为保存遗传多样性和研究其发育轨迹提供了有利的工具。比如，使用灵长类动物iPSCs进行的比较研究揭示了早期神经发育、突触形成与成熟、免疫反应的物种特异性差异。

类原肠胚和类囊胚扩展了我们对生命早期发育事件的认识。这些模型阐明了原肠胚形成、体轴特化和胚层形成的机制。体外配子发生将iPSC的应用扩展到了生殖生物学，为研究生育途径和未来可能的疾病治疗方法提供了一种思路。

最近将iPSC衍生的脑类器官与电子器件结合产生了一种混合类脑计算系统，能够进行学习、对刺激做出反应并调整行为（详见BioArt报道：）。这些混合系统挑战了生物与人工智能之间的传统界限，引发了有关计算、认知和工程生命系统伦理的深刻问题。

多能干细胞重编程的发现有利于促进谱系重编程的发展。特定转录因子的表达可以擦除体细胞原本的身份，改变其细胞命运，这为将一种分化状态的细胞直接转化为另一种分化状态的细胞打开了“可能”的大门。在此概念和技术基础上，有了诱导性神经元和心肌细胞，尽管这些方法有不同的机制路线。

iPSC也对衰老研究领域有着深刻的影响。短暂的OSKM因子处理可以实现部分重编程，从而提供了一种不完全擦除细胞身份但可以重置表观遗传年龄的方法。早期在动物模型上的研究显示，这种方法可以部分恢复代谢代谢弹性，逆转衰老的分子标志，并改善组织功能（详见BioArt报道：）。如果这些发现能安全地转化应用于人类细胞和组织，部分重编程可能通过恢复年轻的细胞状态而非通过治疗症状来改善年龄相关的疾病。这一技术对公共卫生、长寿和慢性病管理的影响深远，促使人们需要仔细考虑应用前景及其潜在风险（如致瘤性）。

iPSC技术的另一个具有挑战性的应用是跨物种器官嵌合（interspecies organogenesis），该研究旨在通过囊胚嵌合技术在猪等大型动物宿主体内生成人类器官。尽管仍然存在重大的生物学和伦理挑战，但基因组工程和发育方面的不断进展维持了人们对这种方法作为解决器官短缺潜在策略的兴趣。

展望：下一个20年

随着iPSC领域进入第三个十年，干细胞生物学、计算学、合成生物学和转化医学之间的界限正在逐渐消失。下一个时代不仅取决于对重编程或分化方案的渐进式改进，还将取决于对传统上分开发展的学科进行更深层次的整合。这种融合的核心，是一个简单而深刻的问题：如果我们能够控制细胞身份，我们是否也能预测、设计甚至优化它？

这一融合背景下，最具变革性的发展之一是将人工智能融入干细胞生物学。现在多组学数据以前所未有的分辨率捕获了细胞的转录、表观遗传、代谢和结构状态。这些数据过于复杂，但是基于它们训练的AI驱动模型正在开始揭示命运决定中隐藏的模式。此类系统可能很快就能预测哪些细胞最容易进行重编程，识别成功转变的最早分子特征，甚至提出绕过经典转录因子组合的新的合成路线。以往用“实验-失败-再实验”的传统方式在数以千计的候选者中发现重编程因子，而现在或未来，研究人员有可能会在计算机上模拟重编程，在体外验证最有希望的候选因子即可。

合成生物学的融入也同样引人注目。可编程转录因子、基于CRISPR的表观遗传修饰因子和合成基因电路的发展，允许对细胞身份进行越来越精确的操纵。不难想象，多能性程序可以通过小分子打开和关闭，或者分化方案由能够实时感知和纠正偏差的工程化的反馈回路所引导。这些创新预示了一个未来：干细胞的行为不仅仅是可以被观察或被引导的，还是可以被设计的。

生物制造也将发生深远的变化。封闭式、自动化的培养平台将减少不可控性、提高可扩展性并增强安全性。这些系统将允许持续监测多能性标记、代谢状态和基因组完整性，将细胞生产从手工过程转变为工业化过程。经改造以逃避免疫排斥的通用型供体细胞可能极大地扩展再生疗法的途径，将临床应用从定制化治疗方案转变为“即用型”的现成解决方案。另外，封闭和自动化系统能够以合理的成本和时间为每个患者生成自体iPSC，根据待移植细胞的类型以及患者的免疫和全身状况，自体iPSCs可能也是必需的。

这些科学进步会对伦理、社会和哲学带来影响。随着基于iPSC的体系涉足早期人类发育、生殖、认知和环境管理的各个方面，社会将被迫面对超出传统生命伦理学范畴的问题。合成胚胎样模型挑战了我们对发育边界的定义。体外配子发生引发了有关父母身份、遗传和生殖自主权的问题。将神经元与计算硬件耦合的生物混合系统可能会引发关于意识、学习以及工程生物道德地位的新讨论。即使是保护生物学（iPSCs可以帮助拯救濒危物种）也引发了关于生态责任和人类干预长期后果的思考。

应对这些问题不仅需要专业的科学知识，还需要持续的公众对话、透明的监管框架乃至全球的努力。再生疗法不应仅服务于那些有经济能力的人，而是应当让所有的人收益。同样，有必要制定国际标准来规范iPSC衍生材料的生产、共享和治疗用途。

iPSCs的故事是现代科学的一个缩影：受好奇心驱使、敢于挑战根深蒂固的想法、跨学科合作。iPSC始于单个实验室的意外观察，如今已经重塑了生物学和医学的发展。如果说过去20年揭示了细胞命运之间的障碍比曾经想象的更容易打破，那么未来20年将表明，生物学、技术和社会之间的界限同样是流动且可变的。面对前方的挑战，我们要怀揣梦想、以审慎的态度和对创造世界的共同责任感，来驾驭这种新兴的潜力。

AI的进步将大力促进实验自动化并加速数据分析，从根本上改变科学家的日常工作流程。尽管如此，变革性的发现将继续依赖于人类的好奇心、直觉和追求非常规想法的意愿。技术将是一种强大的放大器，而不是创造性实验思维的替代品。

后注：该篇文章的编译主要参考山中伸弥于2006年8月25日和2026年3月5日在Cell Stem Cell上发表的两篇文章Induced Pluripotent Stem Cells: Past, Present, and Future和Two decades of induced pluripotent stem cell research: From discovery to diverse applications。就像山中在第二篇CSC中提的一样“During the preparation of this work, the author used ChatGPT in order to collect citations and refine language.”，本文也借助了AI对部分文献进行翻译，但在成文过程中更复杂的文献核对和润色工作则完全依赖于人工，因此难免会有所错误和疏漏。

原文链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00073-1

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