Cancer Discovery | 匡铭/陈志航/许丽霞团队揭示衰老中性粒细胞塑造血管形成-免疫抑制生态位驱动结直肠癌肝转移进展

结直肠癌（ CRC ）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症第 4 大死亡原因。 结直肠癌肝转移（ CRLM ） 是目前结直肠癌治疗的重点和难点，接近 50% 的 CRC 患者会出现肝转移，且 70% 的 CRC 患者因肝转移而死亡。近年来，免疫治疗在多种肿瘤中展现出了良好的治疗效果，然而在 结直肠癌 肝转移 患者 中却收效甚微。深入探讨 CRLM 的肿瘤免疫微环境，将为 CRLM 治疗策略的开发提供新的思路。

中性粒细胞是先天免疫的主要参与者 ， 其在人 外周血 中的数量远超其他免疫细胞。作为肿瘤免疫 微环境 的重要组成部分，肿瘤相关中性粒细胞（ TANs ）在肿瘤中扮演着双重角色，既 可抑制肿瘤 ，也可能 驱动 肿瘤进展。 然而， CRLM 内中性粒细胞 的分布和功能仍知之甚少。

近日，中山大学附属第一医院肝胆 胰 外科中心匡铭团队在Cancer Discovery上发表了一项题为Senescent-like neutrophils shapeangiogenicimmunosuppressive niches in colorectal cancer liver metastasis的研究。该研究揭示了TANs在CRLM中的分布和临床意义，发现了BHLHE40+TAN亚群通过塑造血管生成-免疫抑制生态位促进CRLM进展的重要作用，并证明了靶向BHLHE40+TAN亚群可以恢复抗肿瘤免疫，为研发治疗结直肠癌肝转移的药物提供了新的思路。

该研究 中， 作者回顾性收集了该中心 127 例 CRLM 患者的临床病理数据， 发现肝转移 瘤显著 富集中性粒细胞 ，并且中性粒细胞密度高与预后不良相关。动物模型中 ， 过继中性粒细胞 也 显著促进 CRLM 的 进展。

为了探究中性粒细胞促肿瘤作用的具体机制， 作者团队 通过 单细胞 RNA 测序与 空间增强分辨率组学测序（ Stereo- seq ） ， 绘制 了 CRLM 中 TANs 的转录图谱。 作者 在 CRLM 微环境中捕捉到了一类“特殊”的中性粒细胞 亚群 （ TAN1 ） ——处于终末分化状态， 呈现衰老表型， 并且具有糖酵解显著上调的特点， 其 密 度 与患者预后不良正相关 。 机制上， 研究团队揭示 结直肠癌肝转移肿瘤微环境中葡萄糖剥夺驱动 其他 TAN 亚群 的 转录因子 BHLHE40 上调 ，分化为 BHLHE40 + TAN 亚群。功能上， 该 亚群 通过 分泌 VEGFA 促进血管生成，又通过 CCL3L1-CCR1 轴招募免疫抑制性巨噬细胞，共同 塑造 “血管 生成 - 免疫抑制 生态位 ”， 促进肿瘤进展 。在小鼠模型中，中性粒细胞特异性敲除 Bhlhe40 可 能显著促进抗肿瘤免疫 并 抑制 结直肠癌 肝转移 瘤 生长。这一发现为 CRLM 提供了全新的免疫干预靶点。

综上所述，这项研究揭示了 TANs 在 CRLM 中的分布、临床意义、形成调控以及作用机制，该团队 在 CRLM 中鉴定出一个促肿瘤的 BHLHE40 + 衰老样 TAN 亚群 ，该亚群 促进血管生成并 招募免疫抑制性 巨噬细胞共同形成免疫抑制生态位，从而 促进 CRLM 的进展 ，靶向 BHLHE40 + TAN 亚群 可抑制 CRLM 进展。 该研究为 CRLM 的免疫治疗提供新的思路，也为抗肿瘤免疫研究提供了一个新的 策略 。

该论文第一作者是中山大学附属第一医院 肝胆 胰 外科中心 副研究员陈志航 。中山大学附属第一医院副院长、肝胆 胰 外科中心主任匡铭教授是 该 论文的最后通讯作者，肿瘤科许丽霞 主任医师 、 龙健婷 主任医师及 精准医学研究院 李晓星 研究员 是 该 论文的共同通讯作者。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-0820/785323/Senescent-like-neutrophils-shape-angiogenic

制版人：十一

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