Nat Commun | 借用细胞“自噬”降解病毒蛋白——司龙龙和施小山团队建立减毒活疫苗设计新方法AUTOTAR

流感病毒是长期影响全球公共卫生的重要呼吸道病原体， 其 传播范围广、变异速度快，每年 可 造成大量感染与 死亡 。疫苗接种是预防流感 最 经济有效的手段之一。 其中， 减毒活疫苗是一类重要的疫苗研发 方法 ，通过限制病毒复制实现毒力减弱，在降低致病性的同时，可保留病毒完整抗原与天然构象， 并 激发黏膜免疫、体液免疫和细胞免疫应答。然而，如何在安全性与免疫效力之间达到精准平衡，仍是减毒活疫苗研发的核心科学难题：减 毒不足 可能带来潜在安全风险，减毒过度则可能降低免疫原性。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院 定量合成生物学 全国 重点实验室、合成生物学研究所 司龙 龙 、 施小山 课题组 在国际学术期刊 Nature Communications 发表了题为 Generation of an autophagy targeting influenza A virus as live attenuated vaccine 的 最新研究成果。该研究建立并验证了基于细胞自噬机制的减毒活疫苗设计体系（ AUTOTAR ），通过利用人体细胞天然的蛋白质降解通路，实现了对流感病毒的条件性精准减毒，为平衡疫苗安全性、免疫原性与可量产性提供了新的技术路径。

随着病毒持续变异以及防控需求的不断提升，广谱、安全、持久、快速迭代的疫苗技术仍是领域内重点探索方向 。 减毒活疫苗 因能够 模拟自然感染、激 活全面免疫应答而具备独特优势 ， 在 此背景下，发展新型、精准可控的病毒减毒技术，具有重要的科学价值与应用潜力。

细胞自噬是真核生物体内高度保守且普遍存在的生理性降解通路，是细胞维持自身内环境稳态的重要方式。在正常生理条件下，细胞可通过自噬通路识别胞内受损冗余、错误折叠的蛋白以及异常细胞器；经由自噬体完成包裹分选后，转运至溶酶体进行降解与物质循环利用，进而清除胞内异常组分、维系细胞正常代谢功能。 这一降解 过程 依赖于 ATG8 家族蛋白识别特异性靶向基序，能够实现目标蛋白的选择性降解，且不干扰细胞正常生理运转，具备良好的特异性、稳定性与安全性 。因此， 研 究团队提出一个科学假设：如果将自噬识别信号精准引入病毒蛋白，就可能在正常细胞中触发病毒蛋白的选择性降解，从而实现病毒减毒；而在 工程 细胞中移除该信号，则可支持病毒高效复制。基于这一思路，团队设计并构建了 可条件 性去除的自噬靶向标签，探索其在流感病毒上的应用（图1）。

图 1. AUTOTAR 疫苗的设计思路

团队首先对流感病毒多种蛋白进行系统筛选，最终确定在 NS1 蛋白 N 端引入自噬靶向基序（ ATM ），并通过 TEV 酶切位点实现标签的可控切除。

在体外细胞模型中，改造后 的 病毒在常规细胞中复制能力显著降低，表现为高度减毒；在表达蛋白酶的工程细胞中，自噬标签可被高效切除，病毒恢复高效复制能力 。 进一步机制实验证实，病毒蛋白的降解依赖自噬通路，而非蛋白酶体通路，为 这一减毒策略的可靠性 提供了 机制 支撑。

在小鼠模型中，团队对疫苗株进行了系统评价。 与野生型流感病毒相比， 接种 相同剂量的 AUTOTAR 疫苗后， 小鼠 未出现体重下降、肺部损伤及死亡，体内也未检出具有传播风险的活病毒，且经过连续传代后，病毒基因组保持稳定，未出现 病毒突变 迹 象 ， 充分验证 了 AUTOTAR 疫苗株在小鼠模型中的安全性 。

动物免疫实验显示，单 次鼻喷接种 AUTOTAR 疫苗可有效诱导产生体液免疫、黏膜免疫与细胞免疫应答 。 AUTOTAR 疫苗 对同型流感病毒攻击提供完全保护，并对不同亚型毒株展现出良好的交叉保护潜力 。

该研究将细胞自噬机制系统 应用于减毒 活疫苗设计，验证了 “ 自噬靶向调控病毒复制 ” 这一思路的可行性，丰富了基于蛋白质降解的疫苗设计 理论与技术体系。 随着相关技术的不断完善， AUTOTAR 技术平台有望拓展应用于更多病毒类疫苗研发，为新一代疫苗技术创新、传染病防控体系完善与公共卫生安全保障提供新的技术思路与 有力 支撑 。目前，该技术完成了实验室概念验证，后续仍需通过系统性的大动物实验评价，以全面验证疫苗的安全性、免疫原性与保护效力。同时，该技术的通用性仍需在更多病毒模型中进行拓展验证，以评估其在不同病原体背景下的适用性与稳定性。

中国科学院深圳先进技术研究院 为第一单位和通讯单位 。 中国科学院深圳先进 技术研究院 定量合成生物学 全国 重点实验室、合成生物学研究所 司龙龙 、 施 小山 研究员 为共同通讯作者， 郝嘉玮 、 王平 博士为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72426-4

制版人：十一

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