上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
空间转录组学（Spatial Transcriptomic，ST）检测正在改变我们对肿瘤异质性的理解，但高昂的成本限制了其在大规模生物标志物发现中的应用。
近日，美国国立癌症研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology 的研究论文。
该研究开发了一款 AI 模型——Path2Space，能够直接从常规的 H&E 染色病理切片中预测空间基因表达。在大量的乳腺癌空间转录组数据上进行训练的 Path2Space 能够稳健地预测上万个基因的空间表达，其表现优于已有的 21 种方法。Path2Space 还能准确推断细胞类型丰度，并识别出三个具有不同生结局果的空间定义的乳腺癌亚组。此外，基于 Path2Space 的低成本空间肿瘤微环境景观还能够更准确地预测患者对化疗和曲妥珠单抗的治疗响应。
总的来说，Path2Space 提供了一种可扩展、快速且经济高效的分子检测替代方案，为大规模队列治疗生物标志物的发现以及肿瘤生物学的转化相关见解开辟了新道路，有望应用于多种癌症适应症。
该研究的亮点：
Path2Space 能够从 H&E 病理切片中预测上万个基因的空间表达情况；
空间模式定义了具有不同生物学特征和生存率的乳腺癌亚组；
空间生物标志物在治疗响应方面优于整体测序；
Path2Space 能够从常规组织病理学中实现可扩展的响应生物标志物发现。
空间转录组学的困境与突破
空间转录组学技术能够绘制肿瘤组织内基因表达的空间分布图，揭示肿瘤异质性和微环境结构，是理解癌症生物学的重要工具。然而，这项技术的高成本限制了其在大规模生物标志物发现和验证中的应用。
该研究开发的Path2Space模型巧妙解决了这一难题。研究团队利用 10x Genomics Visium 空间转录组数据与匹配的 H&E 图像进行训练，让 AI 学会从病理图像特征推断基因表达模式。该模型采用 CTransPath 基础模型提取图像特征，再通过多层感知机神经网络预测每个“斑点”（55 微米直径捕获区域）的基因表达向量。
技术性能：准确预测数千基因表达
经过严格验证，Path2Space 在预测 14068 个基因表达方面表现出色：
高准确性：在训练队列中，基因水平的中位 Pearson 相关系数达到 0.38（经空间平滑处理后）；
强泛化能力：在三个独立验证队列中保持稳健性能；
临床相关性：能够准确预测 CHEK2、HER2、CDH1 等乳腺癌关键基因的表达。
与 21 种现有方法相比，Path2Space 在交叉验证和外部验证中均表现最佳，显著优于其他模型。令人惊喜的是，尽管模型仅在新鲜冷冻组织切片上训练，但在福尔马林固定石蜡包埋组织上也表现良好，这意味着它可以应用于大量存档病理样本。
从图像到生物学：捕捉细胞类型特异性
Path2Space 不仅预测基因表达，还能准确推断局部细胞类型组成——
细胞类型识别：在癌症细胞、淋巴细胞和基质细胞富集区域，模型预测的标记基因表达显著上调；
空间分辨率：能够解析单个细胞类型内的基因表达变异；
临床应用潜力：通过 SpaCET 反卷积方法，从预测表达中估计细胞类型丰度，准确率接近使用实测空间转录组数据的水平。
临床转化：定义乳腺癌空间亚组
研究团队将 Path2Space 应用于 TCGA 乳腺癌队列的 976 个肿瘤样本，发现了三个具有不同生存结局的空间定义的乳腺癌亚组：
1、空间异质性亚组：显示复杂的肿瘤微环境结构；
2、空间均匀亚组：基因表达模式相对一致；
3、中间组：介于两者之间。
这些“空间亚组”不仅与无进展生存显著相关，更重要的是，它们为治疗响应预测提供了新视角。
预测治疗响应：超越传统方法
在四个接受曲妥珠单抗治疗和三个接受化疗的乳腺癌患者队列中，Path2Space 来源的空间肿瘤微环境景观能够更准确地预测患者治疗响应——
曲妥珠单抗治疗响应预测：基于空间异质性指标的预测优于传统批量测序生物标志物；
化疗响应预测：空间聚类逻辑回归模型在跨队列验证中表现稳健；
成本效益：仅需常规 H&E 切片，无需昂贵的分子检测。
未来展望：改变癌症研究范式
Path2Space 代表了数字病理学与人工智能融合的新里程碑——
规模化生物标志物发现：使大规模队列的空间生物标志物研究成为可能，加速从研究到临床的转化。
临床决策支持：为病理科医生提供基于AI的空间转录组信息，辅助治疗决策和预后评估。
多癌种应用：虽然该研究聚焦乳腺癌，但方法学框架有望扩展到其他癌症类型。
个性化治疗：通过低成本的空间微环境分析，为每位患者量身定制治疗方案。
这项研究不仅展示了 AI 在医学影像分析中的强大能力，更重要的是，它打破了空间转录组学应用的成本壁垒，让更多医疗机构能够利用这项技术改善患者护理。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00458-7
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