感觉神经病变—长期被忽视的非临床指标

近年来，随着新型神经治疗药物（如腺相关病毒（AAV）载体药物、CRBN靶向蛋白降解剂等）的研发推进，感觉性周围神经病变（sensory peripheral neuropathy）引发的安全性问题日益受到关注，甚至导致部分临床试验被部分或完全暂停。然而，从非临床安全性评价到临床试验的转化仍面临重大挑战，原因有很多，比如感觉神经成分（如触觉、痛觉、温度感觉等）在非临床动物研究中长期被忽视。而且，神经组织评估存在多重局限，比如对神经结构的筛查不足；观察时间点有限；组织病理学发现未与神经解剖结构整合分析。

尤其在神经毒性评估中，单一神经解剖区域（如感觉神经节）的病理变化，必须结合其完整的神经传导通路进行解读，而这一整合性评估在常规毒理研究中普遍缺失。结果导致，非临床研究未能充分预警，而临床试验中却出现相关症状，反映出两者在安全性信号转化上的脱节。

以三叉神经通路为例，聚焦感觉神经节的组织病理学评估，阐明神经毒性评价中的几个核心概念。

从感觉神经系统的解剖与功能开始。神经系统通常分为两大组成部分：

PNS示意图如下图所示：

传入（感觉）通路（上图中绿色箭头）：从外周（皮肤、肌肉、关节等）→感觉神经节→脊髓/脑。

传出（运动）通路（上图中红色箭头）：从脑/脊髓→运动轴突→骨骼肌（躯体反应）或通过自主神经节→内脏/肠肌（内脏反应）。

尽管解剖上分为CNS与PNS，但从功能上看，二者无缝整合为一个统一的神经系统。因此，感觉性周围神经病变所影响的通路，实际上会延伸进入中枢神经系统。

感觉信息传递的核心枢纽是感觉神经节，其中包含假单极神经元，主要包括：1）背根神经节（Dorsal Root Ganglia, DRG）：支配躯干与四肢，将躯体感觉信息经脊髓传至脑；2）三叉神经节（Trigeminal Ganglia）：支配头面部，将头面部感觉信息传至脑。

假单极神经元的形态特点：从胞体发出一根短轴突，随即分为两支，外周支连接皮肤、肌肉、关节等外周感受器；中枢支进入脊髓或脑干，将信号传至CNS。

感觉神经病变的常见病因：1）传统病因：糖尿病性神经病变、化疗药物（如紫杉醇、铂类）；2）新兴病因：AAV基因治疗载体、CRBN靶向蛋白降解剂等新型疗法。

需要注意的是这些病变的组织学改变不仅限于PNS，还可能波及CNS，因此评估时必须考虑整个感觉通路。

另外，虽然背根神经节位于椎管外（解剖上属PNS），但其中枢支直接进入脊髓（CNS），且在发育、血供、屏障特性等方面具有双重属性，故被视为CNS与PNS的交界结构。

具体案例：口服小分子化合物在犬中引起三叉神经脊束病理改变

在一项为期28天的重复给药毒性研究中，一种新型小分子化合物通过灌胃给予比格犬。三叉神经病变方面，两性均受影响，雌性略重于雄性。未观察到明显的神经毒性临床症状。

组织病理学发现：高剂量组（4/4）三叉神经脊束（spinal tri-geminal tract）出现轻至中度神经纤维变性；中剂量组（3/4）极轻微至中度病变；低剂量组（2/4）极轻微至轻度病变；溶媒对照组（0/4）无相关病变。

从这个案例可以一起来看下，单一神经解剖区域（如三叉神经脊束）如何结合其完整神经通路与功能意义进行科学解读。一起来思考一些具体问题。

问题1：若在三叉神经脊束发现病变，组织病理学评估应额外纳入哪些靶组织？

答案：三叉神经节+背根神经节+三叉神经

解释：三叉神经（第V对脑神经）通过三叉神经节汇集眼支、上颌支和下颌支的感觉轴突，并经三叉神经脊束传入脑干。常规毒理研究通常仅在包含脑干的脑切片中偶然观察到三叉神经脊束，极少主动采样三叉神经节或神经。当怀疑感觉神经毒性时，应系统性采集三叉神经节、三叉神经分支（如上颌神经，常位于鼻腔切片中）；背根神经节及相应神经根（作为全身感觉通路的对照）。

问题2：动物毒理研究中可采用哪些功能性评估方法监测感觉神经病变？

答案：临床警示信号（提示三叉神经病变）：下颌突然无力（“下垂颌”）；进食/饮水困难；流涎增多；颞肌、咬肌萎缩。

特异性功能测试：1）上颌支：轻触上颌区域；2）眼支：轻触上眼睑；3）下颌支：轻触下颌区域，观察眨眼或退缩反射。

这些测试需在功能性观察组合（FOB）中主动设计，常规观察往往遗漏。

问题3：为何本研究中未观察到临床症状？

答案：常规毒理研究不包含针对三叉神经系统的专项功能评估；感觉神经毒性极少被主动筛查，因此“无临床症状”不能排除神经毒性存在。若使用FOB，瞬目反射可作为潜在指标；流涎增多虽常被视为非特异性症状，但若伴随摄食减少、面部肌肉萎缩或牙齿异常，应深入排查；可补充鼻腔切片（含上颌神经）及颞肌/咬肌组织进行病理评估。所以，即使无临床症状，只要在感觉神经节或通路中发现病理改变，不应轻易忽视其潜在风险。

问题4：临床试验中如何监测感觉神经病变？

答案：应由神经科医生（最好专精感觉或三叉神经疾病）主导评估；具体方法包括详细病史与神经系统查体；咬肌T反射、瞬目反射、角膜反射；MRI/CT检测三叉神经结构性损伤；感觉功能测试，评估面部痛觉、温觉、触觉异常；三叉神经痛筛查，作为早期神经病变信号。

问题5：三叉神经脊束中第一级神经元的胞体位于何处？

答案是三叉神经节。三叉神经节含第一级感觉神经元胞体，其轴突一支向外周（面部），一支向中枢（形成三叉神经脊束）；

问题6：三叉神经脊束的功能意义是什么？

答案是面部与口腔的感觉支配。三叉神经脊束是三叉丘脑通路的一部分，专门传导痛觉与温觉；接收来自三叉神经三大分支（眼支、上颌支、下颌支）的输入；不参与运动功能（咀嚼肌运动由三叉神经运动核控制，与脊束无关）；损伤可导致面部麻木；痛、温觉丧失；三叉神经痛或神经病变。

问题7：“在常规毒理研究中，三叉神经脊束通路相关的临床症状通常很明显。”

实际不是这样的。常规毒理研究聚焦一般毒性指标，不包含三叉神经专项评估；面部痛觉、温觉异常等主观或细微症状难以在动物中识别；非特异性表现（如流涎、摄食减少）可能被忽略，除非主动追查；三叉神经节在毒理研究中采样率低，即使技术上易于获取；因此，三叉神经系统受累及其临床表现，在常规研究中往往不明显或未被评估。

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