浙江大学李承喜&新加坡国立大学姚少钦团队Angew：自动化PNA探针与AI分析打造“看得见”的多癌种液体活检平台

导读

近日，浙江大学李承喜团队与新加坡国立大学姚少钦团队合作，在Angewandte Chemie International Edition在线发表题为“SPECTRAL: An Intelligent and Ultra-Sensitive Photonic Hydrogel Platform for Biomarker-Based Cancer Prediction”的研究论文。该工作构建了一种面向液体活检的智能光子水凝胶检测平台SPECTRAL，将肽核酸（PNA）探针、光子晶体水凝胶、等温扩增、智能图像识别和云端机器学习分析集成在一张芯片上，为多癌种早期筛查提供了一种低仪器依赖、可视化、可扩展的新思路。

图1 SPECTRAL平台总体流程：血浆样本、PNA/PCH芯片、多模态信号、云端AI分析与结果输出。

为什么选择PNA：让水凝胶真正“感知”核酸杂交

循环肿瘤DNA（ctDNA）是癌症早筛和动态监测的重要液体活检标志物，但其丰度低、突变位点分散、样本背景复杂，对检测平台的灵敏度、特异性和多重检测能力提出了极高要求。传统DNA探针带有负电荷，固定在水凝胶中时容易引发预膨胀，导致杂交后体积变化和光学信号变弱；同时，DNA探针在复杂生物样本中的稳定性也受到限制。

研究团队采用电中性的肽核酸（PNA）作为识别单元。PNA保留了与DNA/RNA互补配对的能力，但其N-(2-aminoethyl)glycine骨架不带磷酸负电荷。换句话说，PNA在水凝胶中先让材料保持更紧凑的初始状态；一旦与目标核酸杂交，体系电荷状态发生变化，水凝胶晶格膨胀，衍射波长和颜色随之改变。这个“分子识别—材料膨胀—光学读出”的链条，使SPECTRAL能够把看不见的ctDNA突变转化为可被仪器甚至手机图像捕捉的信号。

自动化合成奠定SPECTRAL多靶标检测的规模化基础

如果只检测一个突变位点，手工合成少量探针或许足够；但真正面向多癌种筛查时，平台需要的是成百上千条序列可控、质量稳定、可批量制备的核酸探针。PNA合成具有明显的序列依赖性，困难序列容易出现低产率、低纯度和重复性不足，这长期限制了PNA在高通量检测和临床转化中的应用。

李承喜课题组长期围绕“AI设计-自动化合成-高通量应用”的闭环开展研究，发展了面向多肽、核酸、蛋白质及其偶联物的自动化流动合成技术，并将机器学习引入PNA合成难度预测和序列优化。本工作延续了这一方向：研究团队利用自主研发的自动化核酸合成平台完成单体递送、偶联和在线UV监测等流程，单条核酸链约3小时即可完成合成。通过这一平台，团队进一步构建了面向结直肠癌、乳腺癌和肺癌相关突变的205条PNA核酸探针库。这一步的意义在于，SPECTRAL不是依赖少数“漂亮样品”的传感演示，而是建立在可规模化、可重复的探针制造能力之上。自动化合成把核酸传感从“做一个探针”推进到“做一个探针库”，也使后续的AI诊断模型拥有足够丰富的分子输入。

图2 自动化流动合成与机器学习引导的PNA探针库构建，是205个ctDNA突变检测面板的基础。

AI设计让PNA探针库从“能合成”走向“好合成、可检测”

PNA探针的难点不仅在于能不能合成，还在于如何在保持突变识别能力的同时提高合成可行性。研究团队基于随机选择序列的实测产率，训练了机器学习分类模型，以序列长度和碱基组成为输入特征，预测不同核酸序列的合成难度。对于模型判定为低产率的序列，团队进行理性截短和重新设计，在维持ctDNA互补识别的同时显著改善粗产物纯度。

这一策略体现了“AI设计核酸”的核心价值：模型并非简单替代化学家的判断，而是把经验中难以量化的序列—合成关系转化为可计算、可迭代的设计规则。对于未来更大规模的PNA探针库、核酸药物序列库和核酸材料库，这类“可合成性优先”的AI设计将决定从算法到样品的真实落地效率。

从分子信号到诊断结果：一张芯片整合205个ctDNA突变和8种蛋白标志物

在检测端，SPECTRAL将PNA功能化光子晶体水凝胶与荧光标记RPA扩增结合，实现了ctDNA信号的高灵敏放大。光子晶体增强荧光可显著提升微弱信号；同时，水凝胶颜色、衍射峰、荧光图像等多模态数据被进一步输入卷积神经网络和云端机器学习模型，实现自动化浓度识别和癌种分类。

在单张SPECTRAL芯片上，研究团队同时布局了205个ctDNA突变探针和8种蛋白标志物检测单元。平台可在约100分钟内完成从血浆样本到AI分析结果输出；在30例癌症患者和10例健康对照的初步临床样本验证中，该平台实现了90.0%的特异性、86.7%的灵敏度和87.5%的总体准确率。值得注意的是，研究团队也指出，当前样本量仍有限，未来仍需更大队列和更多早期样本进一步验证其临床表现。

图3 SPECTRAL在临床样本中的多癌种识别与AI辅助预测流程

从“自动化合成”到“智能诊断”的技术链条延伸

这项工作展示了一条从分子构建到智能诊断的技术链条：以自动化合成为底座，以AI为设计和决策引擎，推动多肽、核酸及其杂合分子的快速构建和功能应用。过去，自动化平台主要解决“如何更快、更稳定地合成复杂生物大分子”的问题；在SPECTRAL中，这一能力进一步进入了癌症液体活检场景，成为传感芯片、探针库构建和AI诊断模型的前端基础。因此，SPECTRAL的意义不仅是一种新的癌症检测芯片，更是一个“智能生物大分子制造+智能分析”的范式样本：AI先帮助设计和优化PNA探针，自动化平台把设计快速转化为实体探针库，光子水凝胶把分子识别转化为可视化信号，机器学习再把复杂信号转化为诊断判断。这个闭环为未来AI设计核酸药物、自动化合成核酸库、构建个体化诊断芯片和分子筛选平台提供了可借鉴的技术路径。

论文信息

论文题目：SPECTRAL: An Intelligent and Ultra-Sensitive Photonic Hydrogel Platform for Biomarker-Based Cancer Prediction

发表期刊：Angewandte Chemie International Edition

论文DOI：10.1002/anie.7454058

作者信息：秦俊杰博士、杨星星博士为共同第一作者；新加坡国立大学姚少钦教授和浙江大学李承喜教授为共同通讯作者。