上海
大脑的发育是一个极其精密的过程。在胚胎时期，放射状胶质细胞（RG）扮演着“神经干细胞”的关键角色。它们不仅分裂产生新的神经干细胞，还能分化产生大脑中绝大部分的神经元。这些细胞顶端伸出一根细小的突起，伸入充满脑脊液的脑室腔中，这根突起被称为初级纤毛。
虽然体积微小，但初级纤毛是细胞接收外界信号的“天线”，对于调控 RG 细胞的增殖和分化至关重要。如果这根初级纤毛出现问题，会导致小头畸形、脑结构异常等被称为“纤毛病”的严重发育疾病。
尽管初级纤毛如此重要，但由于它只占细胞总体积的万分之一，且结构动态变化，传统方法很难精确地分析其内部的蛋白质组成。近日，发表在Cell Reports上的一项研究首次系统地描绘了胚胎大脑中 RG 细胞初级纤毛的蛋白表达状态，揭示了令人意想不到的新机制。
研究中，作者构建了一种特殊的小鼠模型，它们RG细胞的纤毛内特异性地表达一种生物素连接酶 TurboID。这种酶能将添加在培养液里的生物素共价连接到附近的蛋白上。随后，他们利用能够强力结合生物素的磁珠，将这些“被标记”的蛋白富集出来，并通过高精度质谱仪进行鉴定。
借助这一方式，研究团队鉴定了200多种的纤毛候选蛋白。出乎意料的是，其中有高达26%的蛋白属于核糖体组分或翻译因子。传统观点认为，纤毛所需的蛋白质都是在细胞体合成后，通过转运系统输送进去的。但新研究打破了该认知，初级纤毛可能具备局部合成蛋白质的能力，或能让纤毛更快速、独立地响应外界信号变化，而不必完全依赖远在细胞体的补给。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
此外，研究数据还为神经发育疾病的病因提供了重要线索。研究团队重点分析了两个与疾病相关蛋白MARCKS与CKAP2L。其中，MARCKS的缺失会导致RG细胞长出纤毛的能力大幅下降，即使长出来，纤毛也比正常的更短。而小鼠会因此出现严重的神经管闭合不全和脑结构异常。
对CKAP2L来说，过去已经知道它的突变会导致一种罕见的遗传病——Filippi 综合征，具体表现为小头畸形、智力障碍等。而新研究则首次表明它可以在RG细胞纤毛中进行表达。当纤毛中缺乏CKAP2L时，Hedgehog 信号通路的活性显著下降，该通路对神经前体细胞增殖至关重要。因此小鼠会表现出大脑皮层的神经前体细胞减少，神经元数量也相应变少，导致大脑尺寸缩小。
除此之外，研究还发现大脑中不同脑区的纤毛也各不相同，有40多种蛋白在存在着区域性表达差异，这提示纤毛具有专门化的功能，而非在大脑所有部位保持相同的作用。
研究者指出，了解纤毛中含有哪些蛋白以及它们的功能，有助于将特定突变与疾病发生过程联系起来。未来的研究可以在此基础上，深入探索更多纤毛内部蛋白的功能，为理解、治疗由纤毛功能障碍引起的相关疾病提供理论基础。
参考资料：
[1] Xiaoliang Liu et al, Proximity labeling proteomics maps radial glial ciliary proteins across the developing telencephalon, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117355
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