独家原创 | 依库珠单抗靶向治疗难治性肾小球硬化合并血管炎：从机制验证到临床转化的单中心案例

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（来源：药学进展）

依库珠单抗靶向治疗难治性肾小球硬化合并血管炎：从机制验证到临床转化的单中心案例 PPS

吴兴华 1，黄文洁 2*

（1. 江苏省无锡市新吴区新瑞医院药学部，江苏 无锡 214000；2. 江苏省无锡市新吴区新瑞医院肾脏科，江苏 无锡 214000）

[摘要]本病例报道依库珠单抗治疗难治性局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）合并嗜酸性肉芽肿性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）的疗效。某中年男性患者确诊肾病综合征，数年后进展为 FSGS，经传统免疫抑制方案（激素、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗等）治疗仍持续大量蛋白尿（24 小时尿蛋白＞10.00 g）。基于患者补体终末通路强效活化证据[末端补体复合物（terminal complement complex，C5b-9）为 317.56 ng·mL-1，超上限 30%]及肾小球内皮损伤特征，采用依库珠单抗靶向阻断 C5 裂解（阻断经典、凝集素、旁路 3 条途径的共同终末步骤）：诱导期每周 900 mg，持续 4 周；维持期每 2 周900 mg，持续 2 周（基于患者情况，实际给药间隔略有波动，但总剂量累计 8 100 mg），联合小剂量泼尼松（20 mg·d-1）控制辅助性 T细胞 2（T helper cell 2，Th2）炎症。患者治疗 4 周后 24 小时尿蛋白下降 83.65%（16.27 g 降至 2.66 g），血肌酐恢复正常（166 μmol·L-1降至 80 μmol·L-1），估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）提升 139.66%[41.1 mL·min-1 ·（1.73 m2）-1 升至 98.5mL·min-1 ·（ 1.73 m2）-1]，补体活化标志物及炎症因子显著下降。结果表明，采用依库珠单抗靶向阻断补体 C5，可有效逆转 FSGS 相关肾损伤，为传统治疗无效者提供新的治疗方向。抗凝、感染预防及肾脏保护药物贯穿治疗全程实现多重风险管理，为复杂肾病多维度管理提供参考。

局 灶 性 节 段 性 肾 小 球 硬 化 （focal segmental glomerulosclerosis，FSGS） 以肾小球局灶硬化及肾病综合征为特征，涉及遗传、免疫等多因素致病机制 。 嗜 酸 性 肉 芽 肿 性 血 管 炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA） 作为抗中性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 （anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性小血管炎，其典型表现为嗜酸细胞增多、哮喘及肾肺损害，传统免疫抑制治疗常遇耐药挑战[1]。近年研究发现，补体旁路途径异常激活是二者进展的核心机制：攻膜复合物（membrane-attack complex，MAC）通过损伤肾小球内皮细胞加速硬化进程[2]。这一发现为靶向补体治疗提供理论依据。本案例首次报道依库珠单抗 （补体 C5 抑制剂） 在难治性 FSGS 合并 EGPA 患者中的应用。经传统治疗无效后，改用该生物制剂实现显著临床缓解，体现其对补体通路的精准阻断效果。该案例揭示了补体抑制剂在复杂性肾小球疾病中的治疗潜力，为传统治疗方法无效的患者提供了新治疗思路，提示基于发病机制选择生物制剂的重要性，对临床决策具有重要启示价值。

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病例简介

1.1 基本情况

主诉：男，52 岁，因“双下肢水肿 6 年余，加重 1 年”入院。

既往史：患 2 型糖尿病 4 年，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 7.2%、促甲状腺 激 素 （thyroid stimulating hormone， TSH） 8.4mIU·L-1、乙肝恢复期[乙型肝炎表面抗原 （hepatitis B surface antigen，HBsAg） 阴性、乙型肝炎病毒核心抗体（HBV core antibody，HBcAb）阳性]。

1.2 诊断与治疗历程

6 余年前，患者无明显诱因出现双下肢凹陷性水肿，休息后无缓解，伴颜面及眼睑轻度水肿。2018 年 11 月 10 日至安徽省芜湖市某医院就诊，检查结果显示肌酐 66 µmol·L-1、尿蛋白 3+、24 小时尿蛋白 5.80 g、血浆白蛋白 17 g·L-1，肾穿刺病理活检提示肾小球轻微病变，倾向微小病变性肾小球病（minimal change disease，MCD），不排除“代谢综合征相关肾病”，予利尿、降脂、降尿蛋白等对症支持治疗后出院。2018 年 11 月至 2024 年 8 月，患者水肿情况反复，多次就诊于安徽省芜湖市某医院及江苏省南京市某医院，先后进行过多种治疗方案：激素、激素+环孢素、激素+环磷酰胺、激素+他克莫司、3 次利妥昔单抗，效果均不明显，尿蛋白一直未达到临床转阴。具体治疗方案及效果如下，2018 年 11 月至 2019 年 5 月使用泼尼松片[津药药业股份有限公司，国药准字H20203398，规格为10 mg，初始剂量为 1 mg·kg-1·d-1，清晨 60 mg （依据体重）顿服，8 周后病情稳定，逐渐减量至 30 mg （依据体重），晨起顿服维持]，24 小时尿蛋白未缓解（5.21 g 增至 6.82 g）。2019 年 6 月至 2020 年 2 月联合环孢素软胶囊 （杭州中美华东制药有限公司，国药准字 H10960122，规格为 25 mg，具体用量视患者病情而定，血药谷浓度需维持 150~200 ng·mL-1），24 小时尿蛋白短暂下降至 3.52 g 后反弹。2020 年 3月至 2021 年 8 月切换为他克莫司胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字 H20094027，规格为0.5 mg，具体用量视患者病情而定，血药浓度维持5 ~ 8 ng·mL-1），联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 （瀚晖制药有限公司，国药准字 H20237172，规格为40 mg，用法用量为 30 mg·kg-1静脉输注，冲击治疗为 500 mg·d-1，连续使用 3 d），24 小时尿蛋白仍大于 8 g。2021 年 9 月至 2024 年 8 月，先后接受利妥昔 单 抗 （上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 ， 国 药 准 字SJ20160030，规格为 100 mg，每次剂量按体表面积×375 mg·m-2 给药，共给药 3 次，累积剂量1 800 mg）、环磷酰胺 （Baxter Oncology GmbH，国药准字 HJ20160467，规格为 200 mg，冲击治疗 20~ 40 mg·kg-1，累积剂量 6 800 mg），24 小时尿蛋白持续大于 10 g。

2024 年 9 月 9 日至江苏省无锡市新吴区新瑞医院就诊，查尿常规，蛋白质阳性 （4+）、葡萄糖阳性 （3+）、潜血阳性 （2+）、红细胞 （镜检）16 ~ 20 个/HP、白细胞 （镜检） 3 ~ 5 个/HP、白细胞计数 36.7 /μL、酵母样菌阳性（+）、细菌 216 /μL，24 小时尿蛋白定量 16.27 g；肾功能检测，尿素10.2 mmol·L-1、肌酐 166 μmol·L-1、估算肾小球滤过 率 （estimated glomerular filtration rate， eGFR）41.1 mL·min-1·（1.73 m2）-1；评估无肾活检禁忌证，于 2024 年 9 月 9 日行重复肾活检，病理结果回报：局灶节段性肾小球硬化（非特指型），合并肾小管间质性肾炎。因入院查嗜酸性粒细胞 1.78×109/L、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）7 290 IU·mL-1及糖类抗原 125 （cancer antigen 125，CA125） 均异常升高，查粪便寄生虫阴性。正电子发射计算机体层 显 像 仪 （positron emission tomography and com-puted tomography，PET/CT） 显示，①左侧腮腺区小结节，代谢增高；双侧颌下、颈部多发淋巴结代谢增高；右侧腹股沟一淋巴结代谢增高较明显；必要时活检明确性质。②双侧胸腔中存在大量积液，双肺局部膨胀不全，双肺斑片条索灶伴双肺下叶内局部代谢稍高，首先考虑炎性可能。ANCA 阴性，未检出致病菌，白细胞介素-5（interleukin 5，IL-5）59.9 pg·mL-1， IL-6 为 55.3 pg·mL-1， IL-8 为 36.9pg·mL-1，外送 C5b-9 为 317.559 ng·mL-1，高出正常参考范围，建议进一步进行人基因型全外显子测序检查 （患者及家属不同意此项检查）。患者临床诊断如下，①肾病综合征伴 FSGS （非特指型）；②嗜酸性肉芽肿性血管炎；③慢性肾脏病，2 期；④2 型糖尿病；⑤甲状腺功能减退症；⑥乙肝恢复期。考虑患者有细胞免疫及补体激活，科室讨论决定采取抗 C5 单抗药品依库珠单抗进行治疗，2024年 9 月 19 日首次给予静脉输注 900 mg 依库珠单抗（Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Athlone Manufacturing Facility， 国 药 准 字SJ20180023，规格为 300 mg），同步开始口服泼尼松片 （20 mg·d-1） 抗炎治疗，并补充人血白蛋白（广 东 双 林 生 物 制 药 有 限 公 司 ， 国 药 准 字S10970069，规格为 50 mL∶10 g/瓶，连续 3 d 静脉滴注 10 g），以及使用依诺肝素钠注射液（杭州九源基因工程有限公司，国药准字 H20064066，规格为0.4 mL：4 000 AxaIU，每日皮下注射 0.4 mL，持续至出院后 1 周） 预防性抗凝，同时予以控制血糖、抗感染及补充甲状腺素等对症治疗。2024 年 9 月 20日至本院肾脏科住院，完善细胞因子全套检查，IL-615.78 pg·mL-1，余正常；24 小时尿蛋白 26.09 g、白蛋白 11 g·L-1、血肌酐 180 μmol·L-1，排除禁忌于 2024 年 9 月 26 日行依库珠单抗 900 mg （累计1 800 mg）。2024 年 10 月 13 日本院肾脏科住院治疗，24 小时尿蛋白 5.47 ~ 8.56 g、白蛋白 14 g·L-1、肌酐 83 μmol·L-1。考虑依库珠单抗治疗有效，排除禁忌后于 2024 年 10 月 15 日、2024 年 10 月 22 日、2024 年 10 月 29 日、2024 年 11 月 12 日、2024 年11 月 27 日、2024 年 12 月 17 日、2025 年 1 月 17日依库珠单抗 900 mg （累积量 8 100 mg），截至末次随访 （2025 年 1 月 17 日），患者口服泼尼松片（津药药业股份有限公司，国药准字 H20203398，规格为 10 mg，用法用量为清晨顿服 20 mg·d-1） 抗炎，辅以护胃、预防骨质疏松等药物治疗，使用依诺肝素钠注射液抗凝，口服非奈利酮片（Bayer AG，国药准字 HJ20220057，规格为 10 mg，用法用量为10 mg·d-1），与依库珠单抗协同减少尿蛋白，延缓慢性肾脏病进展。因尿路感染予停用之前所用的恩格列净片 （Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字 HJ20170351，规格为 10 mg），使用复方磺胺甲噁唑片 （天津力生制药股份有限公司，国药准字 H12020938，规格为 480 mg，用法用量为每 2 d 口服 960 mg） 预防感染，使用恩替卡韦分散片 （正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019，规格为 0.5 mg，用法用量为每 2 d 口服0.5 mg）抗乙肝病毒。

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病情及用药分析

2.1 病情诊断依据

根据 2022 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟 （American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology， ACR/EULAR） 标准[3]，患者符合 EGPA 分类诊断 （总分7 分）：①核心特征，外周血嗜酸粒细胞＞1×109 /L（5 分） 及肾组织嗜酸浸润 （2 分）；②支持特征，IgE＞2 500 IU·mL-1 及 CA125 升高 （已排除消化肿瘤）。PET/CT 排除感染/肿瘤/大血管炎症等疾病，需考虑非哮喘型 EGPA 的可能（约 10% 无哮喘史）。本病例符合非哮喘 EGPA 诊断，需鉴别诊断排除以下情况，①高嗜酸粒细胞综合征 （hypereosinophilic syndrome，HES），本例患者 IL-5 显著升高 （59.9pg·mL-1） 不符合 HES 特征；②肿瘤/淋巴增殖性疾病，患者 PET/CT 显示淋巴结代谢增高，但缺乏病理依据；③寄生虫感染，本例患者粪检测阴性且无疫区接触史。综合评估为“非哮喘型 EGPA 高度疑似”。

患者初期治疗先后给予激素、激素+环孢素、激素+环磷酰胺、激素+他克莫司、利妥昔单抗等多次治疗无效后，符合改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO） 提出的难治性 FSGS 定义 （对多种免疫抑制剂无应答且 GFR 下降大于 40%）[4]。患者最终接受依库珠单抗治疗 （用药前接种脑膜炎球菌疫苗），具体过程见图 1。

2.2 依库珠单抗的作用机制及用药治疗分析

依库珠单抗通过靶向抑制补体成分 C5 裂解（阻断 C5a/C5b 生成），阻遏 MAC 沉积，从而减轻补体旁路活化介导的足细胞损伤及肾小球硬化。该病例基于患者补体活化特征 C3 降低、C5b-9 显著升高至 317.56 ng·mL-1 及肾内皮损伤表型 （24 小时蛋白 尿 ＞10.00 g）， 借 鉴 非 典 型 溶 血 尿 毒 综 合 征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS） 治疗指南制定强化方案：诱导期剂量为每周 900 mg，持续 4 周；维持期每 2 周给药 900 mg （基于患者情况，实际累计至 8 100 mg）。治疗达标标志为 C5b-9小于 72 ng·mL-1，实现完全补体抑制[2,5]。治疗前已签署超说明书用药知情同意书，并获本院伦理委员会批准 （伦理批号 25030705）。全过程符合 《中国超说明书用药管理指南 （2021）》推荐意见及要点解读[6]要求，包括风险评估、疫苗预处理及多学科会诊支持。

2.3 联合用药治疗分析

2.3.1 与免疫抑制剂的靶向协同 ①糖皮质激素（泼尼松）互补机制：患者口服泼尼松（20 mg·d-1），通过抑制核因子 κB （nuclear factor-κB，NF-κB） 通路控制辅助性 T 细胞 2 （T helper cell 2，Th2） 炎症，与依库珠单抗形成“炎症–补体双阻断”（依库珠单抗抑制 MAC 减轻足细胞损伤）。小剂量泼尼松（≤20 mg·d-1） 给药方案可规避过度免疫抑制，其补体抑制作用可降低激素抵抗风险[2,7]。在本病例中，患者口服泼尼松 20 mg·d-1，控制 EGPA 相关炎症，逐步减量以减少代谢相关不良作用。②与 B 细胞靶向药物 （利妥昔单抗） 的序贯协同：虽然该病例患者采用利妥昔单抗单药治疗失败，但其清除 CD20+ B细胞的作用可减少自身抗体产生，与依库珠单抗抑制补体激活形成“抗体–补体双通路阻断”，可能适用于存在抗磷脂酶 A2 受体抗体相关膜性肾病合并补体活化病例[8]。

2.3.2 与抗凝药物的病理协同 给予患者依诺肝素（60 mg·d-1）对抗肾病综合征高凝状态（抗凝血酶Ⅲ丢失），依库珠单抗抑制补体活化减少促凝内皮表型，双通路降低血栓风险。后期调整为氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字 H20056410，规格为 75 mg，用法用量为 75 mg·d-1 口服]替代维持治疗，出血风险可控[2]。

2.4 与感染预防药物的风险管控协同

2.4.1 脑膜炎球菌疫苗的免疫预处理 依库珠单抗显著增加脑膜炎球菌感染风险 （补体介导的免疫清除功能受损）。KDIGO 临床实践指南[9]要求治疗前至少 2 周接种四价脑膜炎球菌结合疫苗，必要时联合 B 型脑膜炎疫苗，形成“药物–疫苗双重防护”。依库珠单抗治疗期间接种活疫苗（如带状疱疹疫苗）可能引发严重感染，需遵循疫苗接种时间窗 （停药3~6 个月后补种）。

2.4.2 预防机会性感染及免疫抑制再激活　依据美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA） 指南：所有接受补体抑制剂治疗者，无论CD4+ T 细胞计数水平如何，均需肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）预防。复方磺胺甲噁唑覆盖肺孢子菌感染，恩替卡韦预防乙肝病毒再激活。患者口服复方磺胺甲噁唑 （天津力生制药股份有限公司，国药准字 H12020938，规格为 480 mg，用法用量为每 2 d 口服 960 mg）为低剂量预防方案，可平衡疗效与磺胺过敏风险 （发生率约 5%）。依库珠单抗治疗可能削弱此功能，使乙型肝炎病毒脱氧核 糖 核 酸 （hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA） 载量升高风险增加[10]。患者乙肝恢复期，口服恩替卡韦（每 2 d 口服 0.5 mg），预防免疫抑制治疗下的机会性感染及乙肝病毒再激活，需持续用药至免疫抑制结束后 6 个月[依据欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南][11]。

2.5 与肾脏保护药物（非奈利酮） 的协同增效

非奈利酮通过阻断盐皮质激素受体，抑制肾小球系膜细胞增殖及胶原沉积，减缓纤维化进程，发挥抗纤维化协同作用。其联合依库珠单抗，具有双重抑制蛋白尿的效果，依库珠单抗减少补体介导的足细胞损伤，非奈利酮降低肾小球内压，二者协同可显著提升蛋白尿的降幅，延缓慢性肾脏病的进展。

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治疗经过及结果

尽管患者拒绝全外显子测序，但获得性补体旁路激活机制可基于以下证据获得：①遗传性缺陷可能性低 （无家族史且晚发型＞50 岁）；②继发诱因明确（代谢综合征及慢性炎症驱动旁路活化[12]）；③生物标志物动态关联 （C5b-9 水平与疗效显著相关）。建议后续类似病例常规行全外显子测序，排除遗传亚型。

患者 2024 年 9 月启动依库珠单抗治疗过程，见图 2。患者接受治疗 1 周后炎症因子显著改善，IL-6降至 15.78 pg·mL-1，IL-5 恢复正常水平，2 周后补体活化标志物 C5b-9 降至完全抑制阈值 48.00 ng·mL-1（较基线 317.56 ng·mL-1 下降 84.87%）。治疗 3 个月患者肾功能指标：24 小时尿蛋白由 16.27 g 降至 2.66 g，降幅 83.65%，血肌酐由 166 μmol·L-1降至 80 μmol·L-1，下降 51.81%，且 eGFR 由 41.1mL·min-1·（1.73 m2）-1升至 98.5 mL·min-1 ·（1.73 m2）-1，提升 139.66%，证实补体-炎症轴同步阻断可促成足细胞损伤修复及肾小球功能恢复。

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本研究首次报道补体抑制剂依库珠单抗对难治性 FSGS 合并 EGPA 患者的显著疗效。与传统治疗（钙调磷酸酶抑制剂/利妥昔单抗部分缓解率 40%~50%、30%[4]） 相比，患者 24 小时尿蛋白从 16.27 g降至 2.66 g（降幅 83.65%），且血肌酐与 eGFR 同步改善，提示其病理核心可能源于补体旁路途径的异常激活。血清 C5b-9 升高及肾小球内皮损伤的病理特征，支持 MAC 介导的足细胞损伤机制。而EGPA 相关的 Th2 炎症 （IL-5/IL-6 升高） 可能通过上调补体旁路调节因子形成级联放大效应，加剧肾损伤。

本病例未采用血浆置换的原因主要基于以下方面考虑：①血浆置换对补体调控蛋白缺乏型 （如补体因子 H 突变/补体因子 I 突变）更有效，但本例无相关突变且 C5b-9 显著高表达，提示获得性旁路激活 （可能由 Th2 炎症风暴驱动）；②C5 抑制剂通过阻断终末补体通路 （MAC 形成） 直接保护足细胞，疗效显著优于传统免疫抑制剂 （如环孢素仅间接稳定足细胞骨架）。联合小剂量泼尼松可同步抑制EGPA 的 Th2 炎症，实现多靶点协同干预治疗。

本案例为复杂性肾病治疗提供 3 点决策依据，①补体生物标志物（如 C5b-9）应纳入难治性 FSGS的常规评估；②获得性补体活化亚型对 C5 抑制剂敏感，需通过基因检测排除遗传缺陷[13]；③抗凝与感染预防是综合管理的关键环节。但本研究也存在以下局限性：①未行淋巴结活检及全外显子测序，无法完全排除淋巴增殖性疾病或低外显率突变；②随访时间较短（6 个月），需长期监测复发风险；③需多中心研究验证补体激活阈值与疗效的关联性。

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本文引文格式：

吴兴华, 黄文洁. 依库珠单抗靶向治疗难治性肾小球硬化合并血管炎：从机制验证到临床转化的单中心案例[J]. 药学进展, 2026, 50(1): 8-13.

美编排版：童文静

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