二甲双胍抗癌“因人而异”？复旦中山医院蒋伟团队揭示UXS1代谢靶点，解锁肺腺癌增效新策略

二甲双胍（Metformin）作为糖尿病的临床一线用药，近年来在抗肿瘤领域引发了广泛关注。然而，它在癌症治疗中的疗效一直存在争议——在不同患者群体、不同病理状态下，二甲双胍的表现往往“忽冷忽热”。为何这一老药的抗癌机制如此复杂？我们是否能通过深入剖析其代谢机理，找到增效的“密码”？

近日，复旦中山医院蒋伟团队在《Advanced Science》期刊发表论文，通过跨维度的代谢组学分析，首次揭示了二甲双胍通过重塑葡萄糖醛酸代谢通路，使肿瘤细胞对UXS1产生极高依赖。基于这一发现，研究团队开发了靶向UXS1的小分子抑制剂，不仅直接杀伤肿瘤，更通过“厨房水槽”（Kitchen-sink）模型有效逆转免疫逃逸，为肺腺癌的临床治疗提供了全新的联合策略。复旦大学附属中山医院胸外科蒋伟、孙奉昊、詹成为并列通讯作者，隋启海、陈振淙、单光耀为并列第一作者。

01 二甲双胍促进UDPG向UDPGA的代谢转化

研究发现，二甲双胍能够通过重塑葡萄糖醛酸代谢途径，显著增强肺腺癌细胞的代谢压力。通过高通量代谢组学分析及临床样本的多维验证，我们证实二甲双胍处理可导致肿瘤组织及细胞内尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）水平显著降低。机制研究揭示，二甲双胍能够显著促进UDPG向下游产物UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）的代谢转化；功能学实验进一步证实，高浓度的UDPGA具有明显的细胞毒性，可有效抑制肺腺癌细胞的增殖与生长。因此，二甲双胍正是通过加速UDPG向毒性产物UDPGA的代谢通量，诱导肿瘤细胞内的毒性产物累积，进而发挥抗肿瘤效应。

02 二甲双胍通过AMPK/PDK4信号轴诱导UGDH磷酸化并增强代谢活性

为了深入揭示二甲双胍调控葡萄糖醛酸代谢的分子机制，研究进一步探究了其对关键限速酶UGDH的调节方式。实验证明，二甲双胍并未改变UGDH的表达水平，而是通过翻译后修饰显著增强了其催化活性。研究揭示了一个全新的信号转导轴：二甲双胍激活AMPK通路，进而诱导PDK4的表达；PDK4与UGDH发生直接物理结合，特异性驱动UGDH在S476位点的磷酸化。这一磷酸化修饰能够有效解除下游产物UDP-木糖对UGDH的变构抑制，从而显著提升酶的催化效率，加速葡萄糖醛酸代谢通量。这一机制明确了二甲双胍精准调控肿瘤细胞代谢的分子“开关”，为理解其抗肿瘤作用的代谢根源提供了关键的分子基础。

03 UXS1介导的代谢解毒机制：二甲双胍与UXS1抑制的协同致死效应

基于“厨房水槽”模型，研究团队深入揭示了UXS1在二甲双胍介导的抗肿瘤效应中的关键角色。在代谢链条中，二甲双胍激活UGDH，导致有毒代谢产物UDPGA大量生成；而UXS1宛如一条高效的代谢“排水管”，负责将UDPGA转化为无毒的UDP-木糖。当UXS1缺失时，这一排毒通道被彻底切断，导致UDPGA在肿瘤细胞内迅速蓄积，产生剧烈的细胞毒性。研究证实，UXS1缺失显著增强了二甲双胍对肺腺癌细胞的杀伤效率。临床数据与动物实验进一步印证，高UGDH/低UXS1表达的肿瘤对代谢压力更为敏感，预后往往较差，揭示了这类肿瘤对UXS1存在极高的生存依赖。通过对UXS1缺失细胞进行二次敲除实验，研究进一步证实：阻断UDPGA生成的上游源头（UGP2或UGDH）可以有效“营救”细胞，缓解因UXS1缺失导致的毒性。这一模型不仅阐释了肿瘤细胞应对代谢应激的防御机制，更为通过抑制UXS1协同二甲双胍治疗肺腺癌提供了坚实的理论依据。

04 靶向UXS1的小分子药物筛选及其与二甲双胍的协同抗肿瘤策略

既然UXS1是癌细胞抵抗代谢压力的“救命稻草”，那么寻找特异性靶向UXS1的抑制剂，便成为将二甲双胍的代谢潜力转化为临床疗效的关键。研究团队通过计算机辅助药物筛选技术，精准定位了UXS1的活性结合口袋，并从包含17,676个化合物的库中，最终筛选出具有显著协同杀伤潜力的先导化合物——车前草苷（plantainoside）。为了从根本上验证车前草苷对UXS1的特异性抑制，研究团队设计了精巧的“遗传学拯救”实验：通过敲除上游关键酶UGDH，直接关闭产生UDPGA的“水龙头”，结果显示癌细胞对车前草苷的毒性产生了完全抗性，这一发现强有力地证明了车前草苷正是通过阻断UXS1活性来发挥其抗肿瘤作用。在随后的全面功能验证中，车前草苷与二甲双胍的联合方案在体外展现出对肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的强效抑制；在类器官模型及荷瘤小鼠模型中，二者的联用更是显著延缓了肿瘤生长，并大幅延长了荷瘤小鼠的生存期。这一发现成功打破了UXS1缺乏靶向药物的僵局，为二甲双胍的临床应用提供了极具潜力的“增效组合拳”。

05 激活抗肿瘤免疫：靶向UXS1协同二甲双胍重塑肿瘤免疫微环境

肿瘤免疫逃逸是癌症恶性进展的核心标志。单细胞测序分析显示，UXS1主要在肿瘤细胞中高表达，且其高表达水平与肿瘤微环境中的免疫抑制状态显著相关——即伴随着CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞的匮乏，以及M2型巨噬细胞和调节性T细胞的过度浸润。研究进一步证实，靶向UXS1本身并不直接损伤免疫细胞，而是通过逆转肿瘤细胞的代谢表型，从而重塑这一免疫抑制微环境。在二甲双胍与车前草苷的联合治疗下，肿瘤微环境实现了从“冷”向“热”的转化：不仅显著提升了CD8+ T细胞的浸润与效应功能（CD8+ IFNγ+ T细胞比例显著增加），还促进了M1型巨噬细胞的极化。在小鼠自发肺癌模型中，这种代谢药物组合方案进一步增强了免疫治疗的疗效，显著抑制了肿瘤进展并延长了生存期。这一发现从机制上确证了代谢干预对于激活抗肿瘤免疫的巨大潜力，为肺腺癌的临床免疫联合治疗策略提供了强有力的科学依据。

结语：从代谢调控到临床转化——二甲双胍抗肿瘤治疗的新篇章

综上所述，本研究不仅从代谢视角解开了二甲双胍抗肿瘤疗效“复杂多变”的迷局，更揭示了UXS1这一关键代谢靶点。研究发现，二甲双胍通过重塑葡萄糖醛酸代谢途径，诱导肿瘤细胞内毒性产物（UDPGA）积聚，从而使肿瘤对UXS1形成“生存依赖”。这一发现成功将二甲双胍的经典代谢调控与新型抑制剂的精准打击有机结合，不仅为肺腺癌的联合治疗提供了强有力的理论支撑，也为后续开发基于“代谢重编程+免疫增效”的临床联合治疗策略开辟了全新方向。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510542

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