上海
5月10日，中山大学/南方医科大学南方医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“HNRNPD Induces Radioresistance in Nasopharyngeal Carcinoma by Sequestering GRAMD4 mRNA in Stress Granules”的研究论文，表明应激颗粒（SGs）是鼻咽癌（NPC）细胞放射抗性的关键介质。具有放射抗性性的鼻咽癌细胞在剂量和时间上均表现出显著增强的应激颗粒形成，而使用 ISRIB 进行药理学抑制或通过基因破坏 G3BP1 则显著增强了细胞在体外和体内的放射敏感性。综合转录组学和蛋白质组学分析确定了（HNRNPD）是一种关键的与应激颗粒相关的 RNA 结合蛋白，在耐药细胞中上调，并与不良预后相关。从功能上讲，HNRNPD 通过抑制细胞凋亡促进放射抗性，而其耗竭则恢复了放射敏感性。恢复 GRAMD4 可消除 HNRNPD 诱导的放射抗性。综上所述，这些发现确立了 HNRNPD - SG - GRAMD4 轴是鼻咽癌放射抗性的关键决定因素，并且是放射增敏的潜在治疗靶点。
复发性鼻咽癌的放射抗性挑战：亟待阐明分子机制与开发增敏策略
01
鼻咽癌（NPC）是一种头颈部癌症，在东南亚地区，尤其是中国南方地区最为常见。由于其解剖位置和固有的放射敏感性，放疗仍是鼻咽癌患者的首选治疗方法。然而，约 10% 至 20% 的患者在根治性放疗后会出现局部复发，而复发性鼻咽癌（rNPC）患者的生存预后明显更差。值得注意的是，约 90% 的局部复发病灶出现在先前接受高剂量放疗的区域。尽管（IMRT）已被用于提高复发性鼻咽癌患者的生存率，但仍有近 49% 接受再放疗的患者出现进一步复发。这些观察结果表明，放射抗性是鼻咽癌局部复发的主要原因，并凸显了阐明放射抗性的分子机制以及开发有效放射增敏策略的迫切需求。
HNRNPD 通过抑制体内外 GRAMD4 依赖性细胞凋亡促进放射抗性
02
为了确定GRAMD4是否介导HNRNPD驱动的NPC放射抗性，研究人员在放射抗性的NPC细胞中恢复了GRAMD4的表达，无论是否过表达HNRNPD。免疫印迹证实了HK1-R细胞在照射后HNRNPD和GRAMD4的表达，并在C666-1-R细胞中进行了平行验证。这些发现表明GRAMD4是HNRNPD调控辐射凋亡反应的功能下游效应因子。
为了在体内进一步验证这一机制，研究人员建立了用 GRAMD4 转导的 HK1-R 细胞的异种移植模型。HNRNPD 过表达促进了肿瘤的放射抗性，而 GRAMD4 的恢复则很大程度上消除了这种效应，导致切除的肿瘤更小、肿瘤生长更慢以及放疗后的肿瘤重量更低。组织学分析进一步表明，GRAMD4 的恢复逆转了体内 HNRNPD 介导的抗凋亡表型，表现为 Bcl-2 染色减少、裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 和 TUNEL 阳性增加，而 HNRNPD 和 GRAMD4 染色证实了所指示的蛋白质成功得到了调节。在 C666-1-R 异种移植模型中也获得了类似的结果，其中尽管 HNRNPD 过表达，但 GRAMD4 的重新表达抑制了肿瘤生长并降低了肿瘤重量。生物发光成像在 HK1-R 和 C666-1-R 模型中进一步支持了这些发现。
本研究主要发现的概要图示
这些结果共同表明，HNRNPD 通过抑制 GRAMD4 依赖性细胞凋亡来增强鼻咽癌细胞的放射抗性，并且恢复 GRAMD4 足以抵消由 HNRNPD 驱动的放射抗性表型。
结论
03
总之，本研究定义了一个机制上连贯的轴，其中辐射促进 HNRNPD 在细胞质中的积累。尽管还需要进一步的工作来阐明上游调控事件、可能的 DNA 损伤反应交叉对话以及在更符合临床的模型中的行为，但目前的研究结果将 HNRNPD–应激颗粒–GRAMD4 轴定义为与应激颗粒相关的后转录机制，有助于鼻咽癌的放射抵抗，并且可能是放射增敏的潜在可操作靶点。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521038
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