北京
近日，暨南大学生命科学技术学院免疫与微生物系、病毒致病及防控教育部重点实验室罗震课题组在国际病毒学期刊Journal of Virology在线发表题为“PTBP1 is upregulated in response to Zika virus infection and restrains viral replication by hijacking viral NS1 protein to induce NS1 degradation”的研究论文。该研究揭示了寨卡病毒感染过程中，宿主蛋白PTBP1被诱导表达后，通过与病毒NS1蛋白结合并诱导其降解，从而抑制病毒复制的分子机制。
寨卡病毒（ZIKV）属于黄病毒科，是重要的蚊媒病毒，自2014年在巴西暴发以来，引起多国的流行，我国亦有多起输入性病例。ZIKV可导致胎儿小头畸形、格林-巴利综合征等严重神经系统并发症。目前尚无针对ZIKV的特效疫苗或抗病毒药物。PTBP1是hnRNP家族成员，主要定位于细胞核，参与RNA剪接和基因表达调控。课题组前期发现，ZIKV感染星形胶质细胞后PTBP1表达上升，但其调控机制和功能尚不明确。研究团队首先在A549细胞中确认，ZIKV感染后PTBP1的mRNA和蛋白水平均呈时间依赖性和剂量依赖性上升（图1）。
图1. ZIKV感染上调PTBP1的表达
图2. HIF-1α调控ZIKV诱导的PTBP1表达
进一步研究表明，ZIKV感染诱导细胞内活性氧水平升高，激活HIF-1α信号通路。活化的HIF-1α作为转录因子，直接结合到PTBP1启动子区的两个位点，上调PTBP1的转录表达。使用HIF-1α激活剂IOX2可促进PTBP1表达，而使用抑制剂YC-1或敲低HIF-1α则可抑制PTBP1的上升(图2)。功能实验显示，过表达PTBP1可显著降低ZIKV的RNA水平、NS5蛋白表达以及子代病毒滴度。反之，敲低PTBP1则增强病毒复制。
图3. PTBP1与ZIKV NS1相互作用及溶酶体降解通路示意图
机制研究方面，通过免疫共沉淀、免疫荧光和双分子荧光互补等方法，研究证实PTBP1与ZIKV非结构蛋白NS1存在直接相互作用并且两者在细胞质中存在共定位。研究进一步发现，PTBP1过表达可特异性降低NS1蛋白水平。使用蛋白酶体抑制剂MG132、自噬抑制剂3-MA和溶酶体抑制剂NH₄Cl分别处理细胞，结果显示仅NH₄Cl能够恢复NS1蛋白水平，表明PTBP1通过溶酶体途径诱导NS1降解。溶酶体分离实验也证实，PTBP1的表达促进了NS1向溶酶体的转运和降解。此外，PTBP1诱导NS1降解后，TBK1的磷酸化水平升高，表明宿主天然免疫反应被激活（图 3）。
研究还发现，ZIKV感染可诱导PTBP1蛋白发生切割，去除其核定位信号，使PTBP1从细胞核转移至细胞质。细胞质中的PTBP1与NS1相互作用并诱导其降解，而核定位的PTBP1不具备这一功能。本研究发现了ZIKV的重要宿主限制因子，为ZIKV的防治提供潜在的药物靶点。值得说明的是，该成果于2026年4月3日获得国家发明专利授权（罗震等，ZL202410523675.8）。
暨南大学生命科学技术学院2021级硕士生饶梦兰（已毕业）、2021级博士生孔悦（目前为广州医科大学博士后）和2023级硕士生刘爽为论文共同第一作者，暨南大学生命科学技术学院罗震教授和广州医科大学附属清远医院（清远市人民医院）雷志伟副研究员为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、教育部病毒致病及防控重点实验室开放研究基金的资助。
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