上海中医药大学张宇团队在拟天然产物库与新药发现领域获重要进展

导读

近天然产物因结构多样、生物活性显著，始终是创新药物发现的关键源泉。据统计，在美国食品药品监督管理局批准的小分子药物中约三分之二与天然产物相关，但其中绝大多数为天然产物的衍生物或类似物。这一数据背后反映出一个核心矛盾：直接利用天然产物进行筛选虽可获得活性分子，但天然产物的成药性不足，难以全面满足“类药五原则”等关键指标。因此，如何立足天然产物的结构优势，构建兼具结构新颖性与良好类药性的化合物库，已成为推动创新药物发现的重要策略。围绕这一方向，上海中医药大学交叉科学研究院张宇研究员团队和国内外多个课题组合作，聚焦基于新技术的“拟天然产物库”策略，在天然产物导向的分子创新开展系统研究，并从自主构建的拟天然产物库中筛选出多个候选活性分子。

一

光化学驱动稠合吲哚/吲哚啉拟天然产物的选择性构筑并发现铁死亡抑制先导分子

针对C–H插入反应中传统分子内途径需高温等苛刻条件、易生成吲哚啉与吲哚混合物，不利于复杂骨架精准构建及功能分子发现等问题，团队发展了光催化驱动的可切换合成平台。在光氧化还原条件下，通过能量转移、C–H插入及连续脱氢的协同作用，可实现N-稠合吲哚的高选择性构建；而在无光催化剂条件下，反应则可选择性获得N-稠合吲哚啉产物。该方法还成功拓展至多个药物分子和天然产物骨架的精准后期修饰。在此基础上，团队进一步构建了含新型吲哚/吲哚啉骨架的拟天然产物库，并通过高通量活性筛选，发现四环吲哚生物碱分子5b具有优良的抗铁死亡活性。研究表明，该分子能够有效挽救RSL3和IKE诱导的细胞死亡，并显著抑制脂质过氧化，为铁死亡抑制剂的发现提供了新型先导结构。

该研究工作近期发表于Nature Communications。李倩楠、吴镕凯为论文共同第一作者，浙江大学洪鑫教授、杭州师范大学方学贤副教授、我校张宇研究员、海军军医大学张卫东教授为论文通讯作者。

二

发展三组分串联反应高效构建非天然α-氨基酸酯并实现多个天然产物的高效合成

非天然氨基酸及其衍生物是肽类药物设计与活性分子构建中的关键结构单元，但目前其结构多样性挖掘及高效合成方法仍存在较大发展空间。

针对这一挑战，团队基于α-重氮锍盐的双重反应性，建立了铑催化的三组分串联N–H插入/S N 1反应平台，可在室温条件下高效构建非天然α-氨基酸酯；同时，还发展了串联C–H官能化/S N 1过程，用于制备1,1-二 （ 杂 ） 芳基化合物。

该策略操作简便，兼具良好的模块化特征与步骤经济性。该方法已成功拓展至复杂药物衍生物的构建及克级规模反应，并基于关键中间体实现了生物活性天然产物Streptindole和Arsindoline B的简洁合成，展现出在天然产物合成及肽类药物相关分子创新中的重要应用潜力。

该研究工作近期发表于Chinese Chemical Letters。夏丁丁、黄春东、胡志敏和冷智勇为论文共同第一作者，汕头大学倪绍飞博士、我校张宇研究员、海军军医大学张卫东教授为论文通讯作者。

三

Lewis酸催化Anti-Meinwald重排实现三氟甲基醇/酮发散合成与拟天然产物库构建

Meinwald重排是环氧化物转化为醛酮化合物的经典反应，而anti-Meinwald重排由于碳正离子重排路径占优及适用底物有限，长期以来具有较大挑战。针对这一难题，团队基于原位生成的三氟甲基环氧化物，发展了Lewis酸催化的anti-Meinwald重排新策略。该体系可经碳正离子介导的消除或外部亲核捕获，高效获得带烯基或叠氮基的独特三氟甲基醇；同时在取代基效应调控下，还可进一步实现带季碳中心三氟甲基酮的一锅法构建，为含氟活性分子的发散合成提供了新路径。团队进一步将其拓展至复杂骨架衍生化和潜在拟天然产物库构建。化学信息学分析表明，所得拟天然产物具有良好的结构多样性和类药性；活性筛选进一步发现，拟天然产物31C对HCT116和DLD1细胞表现出显著抗增殖活性，且主要通过诱导细胞凋亡发挥作用。

该工作近期发表于Green Chemistry。张宇、王丁刚为共同第一作者，我校张宇研究员、陆冬副研究员、栾鑫研究员和海军军医大学张卫东教授为论文通讯作者。

四

综述五元杂芳烃新兴合成方法，系统总结绿色工具箱在药物相关杂环构建中的应用

五元含氮、氧、硫杂芳烃广泛存在于药物和天然产物分子中，是现代药物化学中的重要结构基元。团队受邀撰写综述，系统总结了光催化、电催化、生物催化和骨架编辑等新兴合成工具在五元杂芳烃构建中的最新进展。文章指出，当前已上市药物中超过70%含有杂环结构，过去十年已有约430篇文献围绕利用新兴方法合成五元杂芳烃展开研究。

该综述进一步从合成新技术、机理研究及药物/生物活性分子合成应用等方面进行了系统归纳，强调这些新兴工具在药物后期修饰、结构多样化和药物发现中的潜在价值，也体现了团队在绿色合成、天然药物化学和杂环分子创新交叉领域的持续布局。

该综述以“Innovative approaches to the synthesis of five-membered heteroaromatics with emerging synthetic methodologies”为题发表于Chemical Society Reviews。我校张宇研究员、海军军医大学张卫东教授和德国拜罗伊特大学Shoubhik Das教授为论文通讯作者。

上述系列研究成果受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市自然科学基金面上项目、科技部青年科学家项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金以及中央本级重大增减支项目“名贵中药资源可持续利用能力建设”等项目资助。

来源：上海中医药大学