ALK阳性肺癌迈入“临床治愈”时代丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：周建娅教授、鹰版

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·存活5年、10年甚至更久的ALK阳性患者达到“临床治愈”了吗？

·“2+X”或“3+X”等序贯治疗策略孰优孰劣？

·耐药后该做什么检测来筛选后续药物？

·主要不良反应有哪些，一般如何处理？

·患者和家属该如何参与“医患共同决策”？

在非小细胞肺癌（NSCLC）众多治疗靶点中，ALK是生存期最长的靶点之一，很多患者已经生存了5年、10年甚至更久。然而，在长生存背景下，保障疗效的可持续性和更好的生活质量，已成为医患双方共同关注的焦点。

4月28日，浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授在直播中，围绕 ALK阳性NSCLC的治疗格局、患者生存状态的变化，以及常见副作用的管理建议等热点话题科普解读，帮助大家更好地实现“活得更长、活得更好”的目标。

问：为什么在肺癌中ALK突变会被称为「钻石突变」？患者主要有哪些特点？

周建娅教授：在非小细胞肺癌中，ALK融合突变的比例大约为5-7%。虽然比例不高，但它之所以被冠以“钻石”之名，关键在于为患者带来的惊人疗效和生活质量的改变。

传统化疗年代，晚期肺癌患者的生存期平均只有8-10个月。如今，针对ALK阳性晚期肺癌，通过靶向治疗，已有大量患者生存期超过了5年、10年甚至更久。自2011年开始的相关临床研究，有患者持续参与并受益至今，不仅长期存活，还保持了非常好的生活质量。目前，ALK阳性晚期非小细胞肺癌被认为是所有靶点中生存期最长的类型，甚至有观点认为它已经不是“之一”，而是“之最”。

正是这种把肺癌真正变成像高血压、糖尿病一样可以长期管理的慢病的能力，医学界和患者群体中逐渐把ALK融合突变叫做“钻石突变”——它不仅稀有，更意味着珍贵的机会和希望，让“临床治愈”不再是一个遥不可及的概念。

问：以前患者群里常说，肺癌患者活过5年就叫临床治愈。现在很多ALK融合阳性患者可以稳定生存5年、10年甚至更久，在医学上能不能认为达到了临床治愈？患者和家属该如何正确理解“临床治愈”这个概念？

周建娅教授：以往确实是这么说的——在化疗的年代，晚期肺癌的总生存期只有8-10个月，也就是说一旦确诊，只有一半的人能活过这个时间。在那种背景下，我们认为患者活过5年就可以算是一种治愈状态。

但现在显然已经不满足于仅仅活过5年了，在ALK靶向药的作用下，很多患者活过5年、10年后的状态依然非常好，我们还希望能够为他们做得更多。所以这个“5年就是治愈状态”的观念，也在慢慢改变。因为在5年之后，还是需要持续关注和管理，才能让这些患者活得更长、生活质量更好。

问：今年1月份浙大一院举办了“点亮生命与希望—ALK十周年病友会公益活动”。能否结合令您印象深刻的患者案例，谈谈这10年间ALK阳性患者的诊疗模式发生了哪些深刻变化？这些变化是如何让“临床治愈”从理想走向现实的？

周建娅教授：我们自己也觉得这是一件非常惊喜的事情。刚才说了，我们从2011年开始聚焦ALK阳性，这个过程积累了不少病人。当时，真正能用上靶向药的人，是参加PROFILE系列临床研究的患者，用的1代药。后来1代药进展了，又有2代的临床实验开展，病人接着用2代。过了好多年，3代药的临床研究也来了。病人就这样1代、2代、3代接力下去。还有一些患者，在2代药物之间也可以转换，刚好在合适的时机找到了合适的药物，而且这些临床研究的药物和检查都免费，给患者带来了很大获益。

后来，这些药物陆续在中国上市，大部分也进了医保，常规使用的患者也越来越多。经过10多年的积累，我们发现有很多病人存活超过了10年。所以今年1月份，举办这场公益活动。来的病友非常多，整体状态都非常好。

活动期间有一位患者家属的分享我印象很深：刚开始的时候，那位家属的孩子刚上初中，他最大的心愿是希望孩子能读到高中。我们当时也不敢说得那么坚决，说“你一定有希望”。但事实上，后来孩子大学毕业了，已经结婚，还给我们送来了喜糖。这样的分享让大家都非常欣喜。

参与的病人状态很好，他们对疾病的理解也在不断学习。就像“与癌共舞”这样的平台，给患者提供了很好的教育机会。因为这些人活得越来越好，在活的过程中也越来越受到激励和鼓舞。这场活动让我们印象很深，也让我们真切看到疾病治疗的进步确实在病友当中起到了翻天覆地的变化。

问：如今ALK 阳性肺癌面临1-3代多种靶向药选择，然而对于「2 + X」或「3 + X」等序贯治疗策略孰优孰劣，目前仍缺乏高质量循证证据，根据您的临床经验，会如何为患者选择最合适的治疗方案？

周建娅教授：现在确实是以2代或3代药物为基础的初始治疗，相比传统的1代药，更加优秀的地方主要体现在两点：

• 第一，对脑部病灶的控制更好，因为入脑浓度更高了。
• 第二，对于1代药物容易出现的一些耐药位点，2代和3代药大部分是能够克服掉的。说得专业一点，它们能够克服一些看家基因位点的突变，所以哪怕发生这些位点的再突变，也不容易耐药。

我觉得在目前的阶段2代和3代都是可选择的。整体来说，现有的2代药物都是非常优秀的，无论从不良反应来看，还是对脑部的控制来看；3代药物也不断有新的数据披露，比如七年的总生存期数据，或者非常好的入脑效果和脑部控制。所以我不能说一定要以哪个为必选。我觉得，说它是“钻石突变”，我更认可它背后有那么多的“钻石药物”在接力、助力，才能让这些病人活得非常长、非常久，而且生活质量很好。

问：我们看到中国原研的二代-ALK-TKI恩沙替尼（以前叫X-396）被CSCO、NCCN等国内外指南推荐用于一线和后线治疗。请您谈谈，当时这个药物的临床试验为什么专门把亚裔患者尤其是中国患者的疗效数据单独列了出来？有什么特点？相比来说，对我们中国患者有哪些比较独特的优势？

周建娅教授：因为特别提到了恩沙替尼，我也可以来谈谈。恩沙替尼定位是2代ALK靶向药，我们中心也做了比较多的研究，包括二线治疗和一线治疗。其中，二线治疗的中位总生存期数据就是由我们中心首次发布的。当时的感觉是，它是一个非常明确的高选择性、强效的ALK靶向药，有很明确的入脑浓度和非常好的肿瘤控制效果。

另外，我们也看到了非常好的安全性。尽管有不少病人发生了皮疹，和EGFR-TKI引起的痤疮样的持续皮疹不同，恩沙的是脱屑样皮疹慢慢退掉后就能恢复，持续时间短，不认为需要用特别的药处理，适当的降低剂量或者停一停在慢慢加量回去；而像消化道反应、腹泻或者肝脏损伤，都非常轻微。整体来说，我们评价它是一个疗效确切、安全性很好的药物，适合常年口服治疗。

同时，因为它本身是一个由中国企业研发的药物，在全球多中心的一线和二线研究中，都入组了比较多的亚裔病人，当然，目前恩沙替尼被美国FDA批准使用，在NCCN指南中和阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼一样优先推荐等级，说明其整体疗效是得到认可的。但因为有比较多的亚裔病人参与了研究，所以把这个数据单独拎出来做一个阐述，我觉得也没什么问题，而且这个数据确实还是挺亮眼的。

问：耐药是患者普遍担心的难题，但ALK靶向药的耐药似乎有些“特殊”：有时换一种不同的2代药仍然有效，甚至3代药耐药后使用2代药也可能有效。这背后是什么样的耐药机制？和EGFR突变那种1代到2代再到3代的方式，有什么不一样？

周建娅教授：大家更关心的可能是：一个2代药物用了之后，能不能再换另外一个2代药？这是完全有可能的。EGFR阳性是点突变而ALK阳性是融合突变，ALK靶点的耐药机制和EGFR的有比较大不同。在恩沙替尼的相关研究中，我们就观察到：哪怕恩沙替尼耐药了，再转换成另外一种2代药，照样还能起效；或者换成3代药，肿瘤也照样产生退缩。这是因为恩沙替尼可能没有克服某些耐药位点，而另外的2代药或3代药能够克服。反过来也一样，另一种2代药出现耐药了，再使用恩沙替尼去克服，也完全有可能，因为那个药物产生的耐药位点对恩沙替尼来说可能是敏感的。所以，2代药之间的转换是有机会的，当然3代药物的接力也完全可以。

问：在ALK患者群里，常会流传一个不同位点对各种靶向药有效浓度的表格，有像G1202R、G1269A这样很多很多的名称。这些耐药突变是不是意味着，不管患者用的是2代药还是3代药，一旦耐药了，都需要做一个大Panel的NGS检测？

周建娅教授：在现行使用的药物中，我们有明确的耐药判断标准，也就是常规的RECIST标准来判断病人是否耐药。这种情况下，如果能够取到组织，尽量取组织去做再次活检，然后拿这个组织去做NGS检测，倾向于做大Panel的基因检测。实在取不到组织的，也可以取外周血来做基因检测。

如果检测后发现了ALK信号通路上有其他位点活化导致耐药，其实就可以去查那张表——常见的那些位点。如果现在用的药物对某个位点已经不够敏感了，换用另一个敏感药物是完全可行的。当然，还有一种可能，耐药并不发生在ALK这条通路上，而是其他情况，比如我刚才说的MET信号异常，或者原来是腺癌转变成了鳞癌，甚至小细胞肺癌，这种情况也都有可能出现。

所以关键还是要看耐药到底是什么原因引起的。如果是在ALK位点上发生了再次突变导致的耐药，完全可以在ALK靶向药这个家族里再做进一步的选择。

问：虽然ALK被称之为“钻石突变”，但其实也会有部分患者的用药有效时间较短。如果患者服用某一种靶向药后，短期内就出现了疾病进展，在靶向基础上联合化疗与直接换用另一种ALK靶向药，该如何决策？

周建娅教授：刚才说了，如果耐药后能够做基因检测，尽量先去明确一下耐药原因，然后再选择相应措施。大部分病人是适合在2代和3代之间进行转换的。

至于靶向药能否联合化疗，虽然在EGFR领域已取得了不错的疗效，在ALK领域跟EGFR领域，目前的决策我觉得很不一样。相对于EGFR，ALK阳性因为患者基数小本身就很难开展临床研究，所以目前还没有证据表明，联合化疗能够让病人得到明确获益。在ALK领域，2代药用了、换了3代药也用了，再出现耐药，如果不是寡残留、寡进展的局部情况（可以加局部治疗），而是在全身性进展，还是会以化疗联合抗血管作为主流。

问：周教授，您是2025年《中国ALK阳性NSCLC晚期患者诊疗与生存现状调研报告》的专家组成员，结合报告内容请您介绍下，目前ALK靶向药的主要不良反应是什么？在临床上一般如何应对处理？

周建娅教授：客观来讲，目前的ALK靶向药都是非常优秀的。当然，有些药物可能以消化道反应更为常见，有些以皮疹更为常见，还有像3代药物洛拉替尼，可能以血脂异常更为常见。但即便有这些不良反应，跟以往的化疗或抗血管生成治疗相比还是非常轻微的，患者的生活质量都是不错的。

当然，也存在一些其他可能的不良反应，比如潜在的肝损伤、体重很难控制或明显增重、有些患者可能出现关节肿胀等等。在适当的时候，尽管这些药物有标准的推荐剂量，但用在每个病人身上，还是会根据具体情况做个体化的调整，有些病人是需要减量的。

问：在ALK患者群里，也有人反映吃了靶向药以后会出现血脂、胆固醇升高，包括体重上升。这种ALK靶向药引起的血脂异常，一般怎么处理？是吃他汀类降脂药，还是可以用阿利西尤单抗或者依洛尤单抗？

周建娅教授：我觉得目前血脂异常主要是3代药物洛拉替尼的“专属”，其他几个药物基本没有这个问题。客观地讲，血脂异常并不一定会导致很严重的事件。只是对于高危人群来说，容易引起一些心血管事件。通过适当的降脂药物，还是可以控制到适宜水平。至于控制到什么程度，以及是否需要用到更多的抗体类药物来降血脂，我觉得可以跟心内科医生一起共同讨论后决定。

问：还有患者提到，服用靶向药后有时会出现谵妄、癫痫这类脑神经方面的毒性。而且ALK患者本身也容易出现脑转移。那么当出现这种神经毒性时，怎么区分是脑转移加重了，还是ALK靶向药引起的认知副作用？

周建娅教授：洛拉替尼确实有相关提醒，对于神志方面的影响。我们当时在临床试验中也碰到过有病人发生神志异常——原本行为正常的人，突然出现异常的肢体行为，或者躺在地上不起来。

这时我们只要先把药停下来，药物浓度降下来后，慢慢就恢复了。再用回去的时候，则会建议减量。常规标准剂量是100毫克，再次使用时会以25毫克作为一个阶梯。可以先减到75毫克，如果还不耐受，可以减到50毫克，甚至有病人减到25毫克，依然能够起到疗效。这种减量不减效的统计结果，在我们真实世界当中是有明确依据的。

还有一些情况，家属在用药过程中可以多关注。比如病人用药一段时间后，你觉得他性情有变化、脾气变暴躁了，如果确实比较明显，就把剂量以25毫克为一个级别往下减。因为洛拉替尼也有相应的小剂量药丸可供选择。

问：作为呼吸科专家，ALK靶向治疗有没有可能引起肺部相关的毒副作用？在什么情况下，需要停止靶向治疗来处理肺部副作用？

周建娅教授：所有的化学性药物都有可能导致肺间质性的损伤，不论是EGFR靶向药还是ALK靶向药，以及化疗药物，甚至免疫治疗药物，还有现在精细化的化疗——ADC类药物，都有可能引起肺损伤，最常见的就是间质性肺损伤。

一般来讲，靶向治疗的病人会定期复查，通常以8周为限，复查一次CT。所以哪怕病人没有症状，在8周的CT复查时也会非常严格地观察肺部情况，除了看病灶大小变化，还会关注肺实质或者肺间质的一些改变。所以一般不太会把比较轻微的病灶遗漏掉。

对于有明显症状的病人，比如出现咳嗽、胸闷等，会第一时间建议做胸部CT来观察有没有肺部损伤。在比较难以鉴别时，还可以通过气管镜，包括病原学检测和活检进一步帮助鉴别。

总之，我们会在用药过程中跟病人和家属做明确沟通：常规要关注多久复查血常规和肝肾功能，平时出现胸闷、咳嗽的情况应该怎么观察处理，如果有明显异常，要及时就诊。在这种情况下，大部分病人都是可以管理和控制的。

问：很多肺癌患者可能因为吸烟史或者慢性肺病史，存在慢阻肺、哮喘、肺纤维化等问题，为这些ALK阳性患者选择靶向药时，会不会有一些侧重点？或者说，患者更换新的靶向药后，出现咳嗽、胸闷或者呼吸困难，该怎么分辨这是肿瘤进展，还是新药的副作用？

周建娅教授：其实肺癌跟慢性肺病共存是很常见的，很多病人有共同的致病因素，就是吸烟。吸烟会引起肺部肿瘤，也会引起肺部的慢性气道炎症，比如慢阻肺、支气管扩张和哮喘，这些都是共病。这种情况下，如果患者现在的肺功能还可以，那就先不处理；如果肺功能有明显受损，会以肺功能检测作为评价依据，目前都有相应的指南来指导该用哪个药物来控制共病。如果整体控制得比较好，那这两个疾病就一起处理，相安无事。

但慢阻肺也好，哮喘也好，都有可能会急性发作。如咳嗽、咳痰加重、发热增加，就可能是急性发作的表现；但也可能是肿瘤进展表现；还可能是药物不良反应的表现。所以在临床实践中，一项重要的工作就是鉴别这到底是药物引起的、感染相关的，还是病人基础共病急性发作导致的。

问：很多ALK阳性患者已经生存了5年甚至10年，在反复靶向治疗过程中，肺功能可能会受到不同程度的损伤，有没有可能用尼达尼布或者吡非尼酮这类缓解肺纤维化的药物，跟ALK靶向药一起联合使用？

周建娅教授：如果病人本身就有间质纤维化，使用尼达尼布这类药物，只要副作用能够耐受，我认为可以联合使用。

但如果是药物引起的不良反应，首选是要先把这个药停掉。尼达尼布可以加，但我觉得除非是很严重的情况，否则也不太会去加。因为在急性期，抗炎类药物，特别是糖皮质激素类的短期使用，可能更为重要。

目前因为没有相应的临床研究来告诉我们，药物引起的肺纤维化应该用尼达尼布来处理，这方面还是空白的。在真实世界中，有少部分病人为了控制药物引起的间质性肺炎，尝试使用了尼达尼布，但这只是一些真实世界的尝试，并不作为主流的推荐。

问：现在提倡医患共同决策，但很多患者和家属并不懂医，该如何参与到共同决策中？患者应该主要关注和考虑哪些因素？哪些是交给专业医生判断的，哪些是自己需要多考虑的？

周建娅教授：我觉得医患共同决策建立的前提，在于病人和家属有一定的疾病认知。如果他的认知是空白的，需要先宣教，告知目前疾病处于什么阶段，以及当前主流的治疗建议是什么。待理解之后，再进行共同决策。

如果我觉得决策很明确，就是要用这个药或者这种疗法，那我会非常明确地说：你的优选方案就是这个。当然，我也会跟他谈谈次选方案，次选方案我肯定会跟他讲清楚——为什么把这个放在次选？是因为药物价格问题，还是不良反应问题，还是有其他因素。

如果我觉得优选的方案有好几种，并不是说哪个绝对最优，那我会去谈：你用这种方案，有这样的好处，但也有那样的风险或劣势；另一种方案有另外的长处，但也有它的不足。分析清楚后，如果一定要做选择题，还是会跟病人或者家属好好沟通，解释清楚。

患者参与决策时，可以表达自己的诉求。比如我特别在乎我的生活质量，或者我特别在乎经济上的问题，或者我特别在意哪一方面的不良反应。这些都属于患者的意愿和诉求，是应该被充分考虑进去的。

结束语

周建娅教授表示，以ALK为代表的肺癌治疗历程，已经发生了翻天覆地的变化——不再只是帮助患者控制症状、稍微延长一点时间，而是真正可以帮助部分患者迈向临床治愈。

所以，对于肺癌患者来说，千万不要一看到诊断就被吓坏了。保持积极的心态，采用正确的治疗方法，科学面对，完全有可能取得非常好的效果。把肺癌变成一种可以控制、可以管理的慢性病，让大家依然能拥有高质量的生活——这是我们共同的目标。

周建娅 教授

主任医师 博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任

浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，肿瘤标志物专委会常委

中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员

浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员

浙江省医师协会呼吸医师分会副会长

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副会长

浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委

国家药监总局新药核查专员

美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者

主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验

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