Nat Commun | JAK抑制剂缓解EGFR靶向药所致腹泻：保护肠道干细胞，阻断免疫“二次打击”

EGFR靶向药物（EGFR inhibitor,EGFRi）是治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种实体瘤的重要基石。通过阻断EGFR信号通路，这些药物可有效抑制肿瘤细胞增殖，显著延长患者生存。然而，这类药物常引起严重的治疗相关性腹泻，其中阿法替尼尤为突出，约75%的患者出现腹泻，近10%达3级及以上（每日排便增加≥7次，需住院干预）。腹泻不仅严重影响患者生活质量，更成为剂量限制性毒性，导致减量、中断甚至永久停用抗肿瘤药物，直接削弱EGFR靶向治疗的临床获益。目前指南推荐的处置措施仍以洛哌丁胺、补液、吸附剂等对症支持为主，缺乏基于发病机制的主动干预策略。因此，阐明EGFR抑制剂所致腹泻的分子与细胞机制，寻找新的治疗靶点，具有迫切的临床需求。

近日，上海交通大学张诗宜、尤青团队在Nature Communications上发表了一篇题为JAK inhibitors alleviate EGFR-inhibitor-induced diarrhea by protecting intestinal stem cells from adaptive-immune-exacerbated injury 的研究论文，首次揭示了适应性免疫细胞在EGFR抑制剂所致腹泻中的关键致病作用，并提出JAK抑制剂可作为一种有效的干预手段。

研究人员发现，EGFR抑制剂并非直接引起细胞凋亡，而是抑制了小肠隐窝中肠道干细胞的增殖，导致绒毛萎缩。与此同时，EGFR抑制剂诱导肠道上皮细胞释放大量趋化因子（如CXCL13、CCL19、CCL20），吸引T细胞和B细胞从Peyer‘s patches迁移至小肠固有层。这些活化的淋巴细胞会释放IFNγ和TNFα等炎症因子，对肠道干细胞形成“二次打击”，进一步加重肠道损伤。

在多种免疫缺陷小鼠模型中，T细胞或B细胞缺失可显著减轻EGFR抑制剂引起的肠道损伤。而在大鼠腹泻模型中，口服JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）可有效抑制免疫细胞浸润、恢复肠道干细胞增殖、改善腹泻和体重下降，且不影响EGFR抑制剂的抗肿瘤效果。

该研究整合了转录组、蛋白组、空间转录组（10x Visium HD）、类器官共培养和多种小鼠模型，构建了从免疫细胞迁移到干细胞损伤的完整致病链路。研究提示，靶向JAK-STAT通路或为EGFR靶向药物相关腹泻提供一种机制明确、疗效显著的潜在治疗策略。该工作为靶向药物毒副作用的免疫干预提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71739-8

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！