颜宁团队利用CryoSeek技术发现自然界首个无蛋白糖原纤维

糖类虽是生命四大基本物质之一，但其高分辨率结构解析长期滞后——单糖种类多、连接方式复杂、链本身又柔又乱，导致科学家对糖如何形成高级结构几乎一无所知。

近日，清华大学、深圳医学科学院及深圳湾实验室颜宁团队（通讯作者为李张强、王彤彤与颜宁）在《Cell Chemical Biology》上发表题为《CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies》的研究。他们利用自行建立的CryoSeek策略，从清华荷塘水样中直接捕捉并解析了五种糖原纤维的高分辨率三维结构，其中一种名为TLP-0的纤维完全不含蛋白质，仅由糖分子编织而成。

CryoSeek是一种“结构优先”的发现策略：对自然水样简单处理后直接用冷冻电镜成像，再借助人工智能辅助数据处理。本次研究从荷塘水样中筛选出近900万颗粒，最终重建出五种分辨率达3.0–3.5埃的纤维模型。TLP-IPT拥有串珠般的免疫球蛋白样结构域，每个结构域上挂着13条糖链，相邻单元的糖链通过类似细菌菌毛“供体链交换”的方式相互嵌合，形成闭合的“O形环”——这种糖-糖相互作用直接决定了纤维的稳定组装。TLP-3由三条三肽重复链螺旋缠绕而成，每条重复单元中仅有一个位点被糖基化，却连接着八个糖残基形成的双分支结构。TLP-2更为精简，每两个氨基酸构成一个重复单元，其糖链通过罕见的磷酸二酯键连接在丝氨酸上，每个重复单元建模出38个糖残基。而TLP-4b与团队先前发现的TLP-4a共享相同的四肽核心，但糖基化程度大幅增加——单个重复单元中可建模的糖基数从52个跃升至87个，展示了同一蛋白骨架可以承载截然不同的“糖衣”。

最令人意外的是TLP-0。在它的冷冻电镜密度图中，完全找不到任何蛋白质的踪迹。整个纤维由糖构成：核心是一个三糖重复单元——研究团队以较高置信度将其指认为岩藻糖、N-乙酰半乳糖胺和甘露糖的线性序列。每三个核心糖向外伸出三个分支，其中一条分支向内折叠，与相邻重复单元的糖形成疏水堆积；另两条分支则朝外伸展，稳定了螺旋的整体走向。一个不对称单元里共容纳了21个糖残基。这与人们熟知的淀粉、纤维素完全不同——后者由单一的葡萄糖单元通过简单的糖苷键连接而成，而TLP-0同时包含三种单糖，其组装方式在任何已知多糖晶体结构中都找不到对应。

这项研究首次证明，糖类分子无需蛋白质“撑腰”，完全可以独自折叠成稳定而有序的高级结构。尽管目前分辨率还不足以精准鉴定每一个糖的种类，外围糖链的柔性也暗示实际糖基数可能远超模型所见，但这些发现已经打开了一个全新的视野：自然界中可能还藏着大量由糖主导的精密结构，等待被看见。CryoSeek策略的有效性，也让“先看见结构、再追问功能”的发现范式在探索未知生物分子方面展现出巨大潜力。

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