疫苗前沿 | Nature 发布 HIV 疫苗突破：恒河猴实验成功诱导广谱中和抗体

艾滋病（HIV），是困扰全球公共卫生领域数十年的 “世纪难题”。

自 1981 年人类首次发现艾滋病病毒至今，全球累计超 7900 万人感染，近 4000 万人因艾滋病相关疾病去世。尽管抗病毒治疗能让感染者长期生存，但能从源头预防感染的 HIV 疫苗，始终是科学界难以攻克的高峰。

而就在近日，国际顶级期刊Nature在线发表的一项研究，带来了 HIV 疫苗研发史上里程碑式的突破：来自美国斯克里普斯研究所、瑞典卡罗林斯卡学院等顶尖机构的科研团队，通过全新的疫苗设计策略，在非人灵长类动物实验中，成功诱导出了能交叉中和多种 HIV 毒株的广谱中和抗体，且抗体的作用模式，与 HIV 感染者体内自然产生的强效保护抗体高度一致。

一、为什么 HIV 疫苗，比新冠、流感疫苗难 100 倍？

在解读这次重磅突破前，我们先搞懂一个核心问题：我们能快速做出新冠、流感疫苗，为什么 HIV 疫苗研发走了 40 多年，还迟迟没有结果？

核心原因是，HIV 是病毒界当之无愧的 “顶级伪装大师 + 变异狂魔”，它的三大特性，让人体免疫系统几乎无从下手：

1.变异速度快到极致：HIV 在感染者体内会持续复制、高频突变，全球流行的毒株分化出数十个亚型、成千上万种变异株，单一毒株的疫苗，根本无法应对这种海量变异。

2.自带 “糖盾” 完美伪装：HIV 表面唯一能被免疫系统识别的结构，是名为 Env 的三聚体刺突蛋白 —— 这也是病毒入侵人体细胞的 “钥匙”。但这把钥匙，被一层人体自身的糖分子严严实实地包裹起来，形成了 “糖盾”，免疫系统根本看不到里面的病毒蛋白，自然无法发起攻击。

3.致命弱点藏得极深：HIV 并非无懈可击，Env 刺突的顶端，就是它最脆弱的 “命门”。但这个位点极度隐蔽，只有不到 1% 的 HIV 感染者，会在感染数年之后，体内才会产生能精准打中这个位点的广谱中和抗体，也是目前已知唯一能对抗绝大多数 HIV 毒株的 “黄金抗体”。

过去几十年，HIV 疫苗研发的终极目标，始终只有一个：让健康人的免疫系统，在不被 HIV 感染的前提下，主动产生这种能打中 Env 顶端的广谱中和抗体。而这次的研究，终于在最接近人类的非人灵长类动物身上，完美实现了这个核心目标。

二、这次的疫苗，到底用了什么 “黑科技”？

这次研究能实现历史性突破，核心是科研团队设计了一套 “精准靶向 + 循序特训” 的全新疫苗策略，两大核心创新，直接解决了过去 HIV 疫苗研发的核心痛点。

1.给病毒靶点装了个 “超级展示架”，让免疫系统一眼锁定

过去的 HIV 疫苗，大多用的是可溶性的 Env 三聚体蛋白，就像把靶子零散地扔在操场上，免疫系统很难精准捕捉，更别说激活那些能识别隐蔽靶点的稀有 B 细胞。

而这次，科研团队做了一个关键改造：把稳定化的 Env 三聚体，通过共价键牢牢固定在了脂质体纳米颗粒的表面，做成了高密度、多价展示的疫苗颗粒。

通俗来说，这就相当于把 HIV 的核心靶点，整整齐齐、高密度地固定在了一个稳定的展示架上，不仅最大程度保留了病毒蛋白的天然结构，还能让免疫系统的 B 细胞一眼就锁定靶点，高效激活那些原本极难被唤醒的、靶向 Env 顶端的 B 细胞前体 —— 也就是能产生 “黄金抗体” 的种子细胞。

实验也直接验证了这个设计的效果：相比可溶性蛋白，脂质体展示的三聚体，对 B 细胞的激活能力提升了数个量级。

2.异源毒株轮番 “特训”，让免疫系统认全所有 HIV “易容脸”

只激活种子细胞还不够，要让 B 细胞成熟进化成能产生广谱中和抗体的 “特种兵”，还需要持续的、精准的免疫刺激。

科研团队没有只用单一 HIV 毒株的蛋白做疫苗，而是采用了异源毒株序贯加强免疫的方案：

• 先用 Q23.17 毒株的 Env 三聚体做基础免疫，唤醒靶向 Env 顶端的 B 细胞种子；

• 再依次用 ZM233、WITO、001428、RW020、CH119 等不同亚型的 HIV Env 三聚体，分 5 次进行加强免疫。

这个过程，就像先教免疫系统认识 HIV 的 “基础脸型”，再一步步教它识别 HIV 各种 “易容后的变异脸型”，最终让免疫系统产生的抗体，能识别绝大多数不同亚型的 HIV 毒株，实现真正的广谱中和。

三、实验结果炸裂：100% 动物产生广谱中和抗体，效果远超预期

科研团队用 12 只恒河猴做了严格的对照实验，将它们平均分为两组：

• 实验组：接种脂质体偶联的 Env 三聚体疫苗；

• 对照组：接种传统的可溶性 Env 三聚体疫苗； 两组采用完全相同的免疫流程、免疫剂量和佐剂，全程跟踪检测抗体应答情况。

最终的实验结果，直接刷新了 HIV 疫苗领域的纪录：

1.100% 动物产生靶向核心靶点的抗体，应答效率碾压传统疫苗

在完成初免 + 2 次加强免疫后，实验组 6 只恒河猴，100% 在血清中检测到了靶向 Env 顶端的中和抗体；而对照组的 6 只恒河猴，仅有 4 只检测到了靶向该位点的抗体，且抗体的应答强度、靶向精准度，都远低于实验组。

更关键的是，通过电镜下的多克隆表位作图（EMPEM）可以清晰看到：实验组动物的抗体，几乎全部精准靶向 Env 顶端这个核心命门，而对照组动物的抗体，大多结合的是 Env 蛋白上非保护性的基底位点，根本起不到广谱中和的作用。

图1 疫苗免疫方案与靶向顶端的抗体应答验证 注：左为完整的序贯免疫流程设计；右上为电镜下观察到的抗体与 Env 三聚体顶端的结合信号；右下为两组动物的抗体靶向强度对比，实验组（Q7-Q12）全部产生了高强度的顶端靶向抗体。

在完成全部 6 次免疫后，科研团队用包含全球多个亚型、67 株 HIV 临床分离株的广谱病毒库，对两组动物的血清抗体进行了检测，结果令人振奋：

• 实验组所有 6 只恒河猴，血清抗体都能中和病毒库中49% 以上的 HIV 毒株；

• 其中表现最优的两只恒河猴，分别实现了 \\70% 和 64%\\ 的毒株中和覆盖，对 A、B、C、AE 等全球主要流行的 HIV 亚型，均实现了强效中和。

图2 免疫后恒河猴血清对 67 株 HIV 临床分离株的中和效果 注：表格为实验组 6 只恒河猴（Q7-Q12）对 67 株不同亚型 HIV 毒株的中和活性，蓝色为免疫所用的同源毒株，黑色为未用于免疫的异源毒株；底部为每只动物的中和毒株数量与覆盖比例。

科研团队从免疫后的恒河猴体内，分离出了 58 株能特异性结合 HIV Env 蛋白的单克隆抗体，其中多株抗体展现出了极强的中和能力：

• 表现最优的 Q12BBM-023 抗体，对 22 株 HIV 毒株实现了强效中和，中位中和 IC50 低至 0.16μg/ml—— 通俗来说，每毫升血液里仅需 0.16 微克的抗体，就能抑制 50% 的病毒感染，效价完全媲美从 HIV 长期感染者体内筛选出的顶级广谱中和抗体 PG9、CH01。

• 部分抗体甚至能克服 HIV 的经典免疫逃逸机制：比如部分 HIV 毒株会通过在 Env 蛋白上新增 Asn130 糖基，挡住抗体的结合位点实现逃逸，而本次分离出的 Q9M-246 等抗体，依然能中和这类逃逸毒株，证明疫苗诱导的抗体，具备应对 HIV 持续变异的潜力。

图3 疫苗诱导的单克隆抗体对多亚型 HIV 毒株的中和活性 注：表格为 11 株最优单克隆抗体对 27 株跨亚型 HIV 临床分离株的中和活性，右侧纳入了人类自然感染产生的黄金抗体 CH01、PG9 作为对照，疫苗诱导抗体的中和效价与黄金抗体高度相当。

看到这里，你可能会有疑问：过去也有 HIV 疫苗研究能诱导出中和抗体，为什么这次的研究，被称为里程碑式突破？

答案很简单：过去绝大多数研究诱导出的抗体，要么只能中和单一毒株，无法应对 HIV 的变异；要么结合的是病毒无关紧要的位点，根本起不到广谱保护的作用。而这次的研究，首次通过疫苗，在非人灵长类动物体内，完美复刻了 HIV 感染者体内自然产生的 “黄金抗体” 的作用模式。

科研团队通过高分辨率冷冻电镜，在原子水平看清了疫苗诱导抗体与 HIV Env 蛋白的结合细节，带来了整个领域最振奋人心的发现： 疫苗诱导的抗体，以 β- 发夹结构的 HCDR3 环穿透 HIV 的糖盾，精准结合 Env 三聚体顶端的保守位点，同时与三个原聚体上的 Asn160 糖基形成稳定相互作用 ——这个结合模式、结合位点，和人类自然感染产生的黄金广谱中和抗体 PG9，几乎完全重合。

图4 冷冻电镜解析抗体与 HIV Env 三聚体的结合模式 注：左为疫苗诱导的抗体 Q12BBM-069、Q12QBM-007 与 Env 三聚体的结合结构，右为人类自然感染产生的 PG9 抗体，三者的结合位点、作用模式高度重合。

这个发现的意义，怎么强调都不为过：

• 过去几十年，科学家们找到了 HIV 的终极命门，也知道了什么样的抗体能真正打败它，但始终解决不了一个核心问题：怎么让健康人的免疫系统，主动产生这种抗体？

• 过去的研究，最多只能唤醒能产生这类抗体的 B 细胞种子，却无法让它们完成成熟进化，最终产生的抗体，要么打不准靶点，要么无法广谱中和变异毒株。

• 而这次的研究，不仅成功唤醒了这些珍贵的 B 细胞前体，还通过序贯免疫的 “特训”，让它们完成了完整的亲和力成熟，最终产生的抗体，完美复刻了 “黄金抗体” 的全部特征，真正实现了对多亚型 HIV 的交叉中和。

看到这里，你一定会问：这项研究这么厉害，我们是不是很快就能用上 HIV 疫苗了？

在这里必须做严谨、客观的说明：这不是 HIV 疫苗已经研发成功了，我们短期内还无法用上这款疫苗。但它绝对是 HIV 疫苗研发史上，最关键的 “从 0 到 1” 的突破，它解决了这个领域最核心的科学难题。

目前这项研究，还处于临床前的非人灵长类动物实验阶段，后续还有很长的路要走：

1.首先需要进一步优化疫苗方案，比如提升抗体的中和广度，让它能覆盖 90% 以上的流行 HIV 毒株，同时优化免疫流程，减少免疫次数，提升实用性；

2.完成系统的临床前安全性评价，验证疫苗的安全性，再向监管机构提交临床试验申请，启动人体临床试验；

3.人体临床试验会分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期，逐步验证疫苗在人体中的安全性、免疫原性，最终通过大规模的人群试验，验证疫苗的实际保护效果，这个过程通常需要数年时间。

但不可否认的是，这项研究，给停滞已久的 HIV 疫苗领域，点亮了最清晰的一盏灯。它用实打实的实验数据证明：通过精准的疫苗设计，让健康机体产生靶向 HIV 核心命门的广谱中和抗体，这条路是完全走得通的。

同时，这项研究建立的 “脂质体多价展示 + 异源序贯免疫” 的研发模板，不仅能用于 HIV 疫苗，还能为其他高度变异的病毒（如丙肝病毒、流感病毒等）的疫苗研发，提供全新的思路。

从 1981 年人类首次发现艾滋病，到今天我们终于找到了诱导 HIV 广谱中和抗体的正确路径，人类和艾滋病的这场战争，已经走了 40 多年。

无数科研人员前赴后继，在无数次失败中摸索前行，才有了今天这来之不易的突破。或许我们还需要一些时间，才能等到 HIV 疫苗真正获批上市的那一天，但这一次，我们终于清晰地看到了胜利的曙光。

向所有为 HIV 疫苗研发付出的科研人员，致敬。

参考资料：Guenaga J, Ádori M, Bale S, et al. Vaccination generates broadly crossneutralizing antibodies to the HIV Env apex[J]. Nature, 2026.

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撰写| 生物制品圈

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice