Vita | 郑钜圣团队合作揭示人类肠道真菌组的宿主遗传调控模式

肠道微生物组被誉为人体“第二基因组”，过去十余年间，大量研究揭示了肠道细菌与人类健康的密切关联，以及宿主遗传因素对特定细菌丰度的调控作用。然而，作为肠道生态系统的重要组成部分，肠道真菌虽数量远少于细菌，却在维持微生态平衡和调节宿主免疫中扮演着不可忽视的角色。一个长期悬而未决的问题是：我们自身的遗传密码，是否也在悄悄“选择”着肠道内的真菌居民？

2026年 5 月5日，西湖大学医学院郑钜圣团队联合华中科技大学、浙江大学、中山大学、复旦大学、四川大学、南方医科大学等多家科研机构合作者，在Vita期刊发表了题为Host genetic regulation of gut mycobiome offers insights into the gut-brain interaction的研究论文。该研究整合了五个中国汉族人群队列的近8000例宿主基因组、肠道真菌与细菌组及部分脑部磁共振影像数据，系统描绘了宿主遗传调控肠道真菌的全景图谱，并将其与细菌的遗传调控模式进行了对比。研究发现，宿主基因变异不仅影响肠道细菌，同样显著塑造肠道真菌群落结构；进一步的共定位分析显示，宿主遗传变异可能通过调节特定免疫细胞中的基因表达，间接塑造肠道真菌群落的组成。更值得注意的是，研究将功能线索指向一种能高效合成核黄素的肠道真菌 Eremothecium ——其丰度与丘脑和额叶皮层灰质体积呈正相关，体外实验进一步证实其代谢产物可缓解小胶质细胞炎症反应，为理解肠-脑互作提供了新的真菌视角。

• 被忽视的“真菌维度”：宿主遗传不仅作用于细菌

研究首先从大规模人群数据出发，对 来自全国五个不同队列的近 8000例个体的肠道真菌 （ ITS2 测序） 和细菌 （16S rRNA测序） 群落进行 深度解析并将其与人类基因组进行关联 。结果 共鉴定出114个 宿主遗传变异与真菌相关联信号 ，以及81个与细菌相关联信号，其中多个真菌类群达到研究范围显著水平。研究发现，真菌与细菌的宿主遗传架构存在系统差异。从全基因组关联分析鉴定出的关联位点分布来看，真菌相关变异多位于基因间区，而细菌相关变异则更多富集于内含子区。这一差异暗示了两类微生物的遗传调控可能涉及不同类别的功能元件。研究团队进一步从遗传力的角度进行了分区解析，这一分析着眼于微生物特征的遗传方差如何在不同功能区域中分配。结果显示，真菌特征的遗传力富集于非编码 RNA 内含子区，而细菌特征的遗传力则集中分布于转录因子结合位点。

以上结果表明，肠道真菌并非完全由环境决定，而是同样受到人体遗传背景的深刻影响。换句话说，不同个体的基因，可能在“筛选”各自肠道中的真菌菌群组成。

进一步分析发现，这些真菌相关遗传信号更倾向富集于免疫相关通路，尤其是T细胞活化过程；而细菌相关信号则更多涉及神经系统通路。这提示宿主可能通过免疫系统这一“中继站”，实现对肠道真菌的调控。

• 免疫细胞是宿主基因与肠道真菌之间的潜在中介

研究并未停留在“基因—真菌关联”这一表层，而是进一步追问：这些关联是如何实现的？

要研究基因如何影响肠道里的真菌，光知道哪个基因位点对应哪种真菌还不够。研究团队做了一件很巧妙的事情：他们把肠道真菌相关的遗传位点，和28种不同免疫细胞内部的基因表达调控位点（ eQTL ）逐一进行共定位分析。简单说，就是看同一个基因开关，是不是一边控制着免疫细胞里的某个基因表达，一边又影响着肠道里某类真菌的丰度。

结果显示：28种免疫细胞中，有27种都出现了共定位信号，一共发现了148个共定位信号。这表明，宿主基因对肠道真菌的调控，可能具有广泛的免疫细胞参与特征。以真菌目 Orygenales 为例，其遗传信号在记忆 B 细胞中与炎症调控基因 IL6-AS1 的表达信号高度重合，同时还在树突状细胞中与 HBS1L 基因共定位。这些细胞分别在抗体记忆和抗原识别中发挥关键作用，提示免疫细胞调控可能是宿主基因影响肠道真菌的重要中间环节。

• 从人群关联到潜在分子机制：大脑小胶质细胞的“浮现”

有趣的是，研究发现并未止步于肠道。这些真菌微生物相关基因在大脑区域（如下丘脑与额叶皮层）中呈现显著富集表达，提示肠道微生物可能与脑结构和功能存在潜在联系。基于此，研究团队历经多年，同步收集了约500名老年人的磁共振脑影像数据与肠道真菌组数据，进行了当前全球最大的真菌组“肠-脑轴”配对与整合分析；基于脑影像数据，研究团队发现肠道中一种相对低丰度的真菌属 Eremothecium 的丰度与丘脑和额叶皮层体积呈显著的正相关关系。

这一现象引出了一个关键问题：肠道真菌如何在细胞层面影响大脑？

为此，研究团队进一步解析了 Eremothecium 的代谢特征。通过生物信息学分析与基础实验发现，该类真菌的核黄素（维生素 B2 ）合成能力远高于常见的酵母菌。同时，研究团队关注到核黄素转运通路上的关键转运蛋白 SLC52A2 在脑组织中高表达。

在此基础上，研究团队引入人类与小鼠大脑单细胞转录组数据，对 Slc52a2 的细胞类型特异性表达进行解析。结果显示，该基因在小胶质细胞（ microglia ）中呈显著高表达，从而将小胶质细胞（脑内关键免疫细胞之一）锁定为潜在的作用靶点。体外功能实验显示，当 Eremothecium 上清液作用于炎症状态下的小胶质细胞时，促炎因子 TNF-α 和 IL-6 水平显著下降，而抗炎因子 IL-10 上升；当小胶质细胞中核黄素转运基因 Slc52a2 被敲除后，这种抗炎效应明显减弱。

• 多界微生物对宿主表型的因果影响

故事的最后，研究团队利用孟德尔随机化将目光投向因果推断 ，对肠道真菌组、细菌组与200多种宿主表型之间的潜在因果关联进行了系统“扫描” 。结果显示， Orygenales 真菌与平均红细胞血红蛋白水平 显著 正相关（ q < 0.05）， Bifidobacteriaceae 细菌对胰腺癌可能具有保护作用（OR = 0.91，P = 9.3×10⁻³）。跨界遗传相关分析发现， Eremothecium 与 Lachnospiraceae UCG-010 存在强正相关（ r g = 0.72）。中介分析进一步提示， Bifidobacteriaceae 可能部分介导了 Eremothecium 对身高的因果影响。这些结果揭示了肠道真菌可能通过直接或间接（调控细菌）途径影响宿主健康。

为了帮助更多科研团队深入探索真菌-细菌与宿主的互作模式，研究团队基于全基因组关联分析结果构建了可视化交互式网站平台（omics.lab.westlake.edu.cn/data.html），感兴趣的科研人员可以检索全基因组宿主基因变异位点与肠道真菌及细菌的关联以及下载统计结果（Summary statistics）。

综上所述，本研究基于大规模人群数据，结合全基因组关联分析与肠道微生物测序，系统分析了宿主遗传与肠道微生物群落之间的关系，发现个体基因差异在一定程度上塑造肠道真菌组的组成。这一结果提示，肠道真菌菌群与宿主自身的遗传背景密切相关。进一步通过免疫细胞相关基因表达共定位分析及多组学整合研究，提示肠道真菌与免疫细胞之间可能存在潜在互作，并捕捉到了真菌与大脑相关结构变化的关联线索。尽管从遗传调控到真菌定植、再到脑功能影响的完整机制链条仍需未来更多研究去填充，但这些发现无疑为理解“肠-脑轴”打开了一扇新的大门。

总体而言，该研究将长期处于边缘地带的肠道真菌纳入宿主遗传与脑功能的研究框架之中，拓展了人们对肠道微生态多界协同作用的认知，也为未来探索神经免疫调控及相关疾病机制提供了新的思考方向。

西湖大学博士毕业生帅梦雷（现美国博德研究所博士后），西湖大学博士后许凤喆，四川大学潘雄飞研究员、南方医科大学张喆庆教授、浙江大学周丹研究员以及西湖大学博士生张柯为共同第一作者，西湖大学医学院郑钜圣研究员、华中科技大学潘安教授、浙江大学朱益民教授、中山大学陈裕明教授和复旦大学郑琰研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.15302/vita.2026.04.0024

制版人： 十一

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