Science重磅破解大脑性别差异：3000+基因表达不同，直接关联神经疾病性别偏倚

自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）在男性中发病率更高，阿尔茨海默病、偏头痛、焦虑抑郁障碍在女性中更为常见，这些跨文化、贯穿全生命周期的脑部疾病性别差异，一直是神经科学领域的核心谜题。

越来越多的研究提示，这种差异的核心根源，可能藏在大脑基因表达的性别特异性调控中——这些调控既受性染色体组成的先天影响，也和循环性激素水平密切相关。

2026年4月发表在Science上的一项重磅研究，以前所未有的单细胞分辨率，绘制了人类大脑皮层跨多个脑区的基因表达性别差异全景图谱，彻底刷新了学界对这一问题的认知。

在此之前，关于大脑分子层面性别差异的认知，大多来自大块脑组织的批量测序，或是单一脑区的孤立研究，既无法区分不同细胞类型的特异性表达差异，也难以系统描绘跨脑区的整体调控特征。

为了填补这一空白，研究团队先基于体内神经影像数据，锁定了6个存在可重复灰质体积性别偏倚的皮层脑区，其中包括2个女性偏向体积的脑区（尾侧岛叶、顶内沟）、2个男性偏向体积的脑区（颞枕下外侧皮层、梭状回），以及2个无体积性别差异的对照脑区（角回、压后皮层）。

随后，研究团队对30名健康成人（15名女性，年龄26-71 岁；15名男性，年龄27-78岁）的上述脑区完成采样，最终获得169份高质量样本，通过单核RNA测序（snRNA-seq）完成了约120万个细胞核的转录组分析，覆盖了兴奋性神经元、抑制性神经元、胶质细胞三大核心细胞类群，细分出24个细胞亚类，真正实现了细胞类型水平的精准解析。

研究最颠覆既往认知的发现之一，是皮层细胞类型的比例并不存在显著的性别差异。无论是跨脑区的整体分析，还是单一脑区内部的比较，神经元与胶质细胞的相对比例、各细分细胞亚类的占比，在男女之间均无统计学差异（校正后P值均>0.05）。

这一结果直接推翻了一个长期存在的猜想：脑区灰质体积的性别差异，并非来自细胞数量或细胞类型比例的不同，更可能源于细胞形态、细胞外基质空间的差异，为理解大脑宏观结构的性别分化提供了全新的底层视角。

从全转录组层面来看，性别对单个基因表达变异的解释度整体较低，平均仅为0.3%，远低于细胞类型（51.1%）和个体差异（3.9%）的贡献，但这种影响存在极强的特异性与规律性。性染色体基因的表达性别差异最为突出，其中Y染色体基因的表达变异中，平均87.6%可由性别解释，X染色体基因也达到2.0%，而常染色体仅为0.1%。

整体来看，性别对基因表达的影响在皮层脑区、细胞类型和基因层面呈现出高度模式化的特征，差异最显著的集中在三个维度：一是梭状回内的多种细胞类型，这个脑区不仅存在男性偏向的体积特征，还负责面孔加工这一存在明确性别差异的行为，同时也是自闭症等男性高发神经发育疾病的关键关联脑区；二是跨多个脑区的少突胶质细胞、星形胶质细胞和兴奋性神经元，其中胶质细胞展现出全转录组层面最强的性别效应；三是一部分性染色体与常染色体上的特定基因。

研究最终鉴定出3382个存在显著性别偏倚表达的基因（sbGENES，局部错误符号率LFSR<0.05），其中133个基因在所有114个脑区×细胞类型的组合中，都表现出一致的性别差异，这其中包含14个性染色体基因和119个常染色体基因，构成了人类大脑中普遍存在的性别表达差异核心集。

这些核心的常染色体性别偏倚基因，大多与神经发育异常、大分子代谢和基因调控相关，而男性普遍高表达的基因还显著富集于睾丸组织表达特征，提示这些基因存在跨组织的多效性性别调控。

在所有性别偏倚基因中，性染色体连锁基因的表达差异幅度最大，其背后的驱动机制也被研究团队系统解析。一方面，保守的X-Y同源基因对、特定X/Y连锁基因的细胞类型特异性表达偏倚，是核心驱动因素；另一方面，X染色体失活（XCI）的逃逸现象，也在单细胞层面得到了全新的阐释。

X染色体失活是女性细胞中一条X染色体发生沉默、以平衡两性X染色体基因剂量的关键机制，而发生逃逸的基因会从失活的X染色体上持续表达，进而造成男女表达差异。

通过单细胞等位基因特异性表达分析，研究团队不仅验证了已知的X失活逃逸基因，还新发现了76个此前未被报道的、在人类大脑中发生逃逸的基因，这些基因显著富集于脑特异性表达、突触功能相关通路，还与自闭症的遗传风险相关。

更重要的是，研究发现很多发生X失活逃逸的基因，并没有表现出女性偏向的表达，这直接证明了过去仅通过性别表达偏倚推断X失活状态的方法存在重大局限。

同时，研究还首次系统描绘了Y染色体基因在人脑不同细胞类型中的特异性表达模式，比如TBL1Y仅在特定的神经元亚型中表达，EIF1AY则主要在少突胶质细胞、脑内皮细胞等非神经元细胞中表达，为理解男性特异性的脑生物学调控提供了全新靶点。

对于占性别偏倚基因绝大多数的常染色体基因，研究团队通过聚类分析，识别出13个具有不同细胞类型/脑区特异性的核心表达特征。这些特征既包括梭状回内神经元与胶质细胞共享的脑区特异性特征，也包括星形胶质细胞、少突胶质细胞等跨脑区的细胞类型特异性特征，还有特定脑区中特定神经元亚型的组合特征。

进一步分析发现，这些常染色体的性别表达特征，受到皮层代谢水平、分层结构区域差异的深刻塑造，尤其是在兴奋性神经元中，两个脑区之间性别效应的相似性，与这两个脑区的锥体细胞外锥体化程度、有氧糖酵解等代谢特征高度匹配，说明皮层的环路架构和能量代谢特征，会直接影响性别对神经元基因表达的调控。

而这些性别偏倚的常染色体基因，其调控机制也存在明确的性别分化：女性高表达的基因，启动子区域显著富集孕激素、雌激素受体的结合元件，以及X染色体编码的转录因子ZFX的结合基序；男性高表达的基因，则主要受雄激素受体的调控，这直接证明了性激素与性染色体编码的转录因子，共同驱动了常染色体基因的性别偏倚表达。

这项研究最具突破性的临床价值，在于它直接将大脑基因表达的性别差异，与神经精神、神经退行性疾病的性别特异性发病风险关联了起来。研究团队通过分析英国生物库的性别分层全基因组关联研究（GWAS）数据发现，性别偏倚表达的基因，会显著富集于对应性别的疾病遗传风险位点。

简单来说，女性高表达的基因，更显著地富集于女性高发疾病的女性特异性GWAS风险位点，男性高表达的基因则对应男性高发疾病的男性特异性风险位点。

比如多发性硬化（MS）在女性中发病率更高，女性偏向的基因在女性MS的GWAS风险位点中富集程度远高于男性，且富集的基因集中在少突胶质细胞、小胶质细胞中，而这些细胞正是MS发病过程中直接受损、参与炎症反应的核心细胞。反之，男性偏向的基因则在男性MS的风险位点中特异性富集。

除此之外，这些性别偏倚基因还与自闭症、ADHD、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、强迫症等存在明确性别发病差异的疾病风险密切相关。这一发现直接解释了为什么这些疾病会在男女之间出现发病率、症状表现、病程进展的显著差异，也为未来开发性别特异性的疾病诊疗方案提供了关键的分子基础。

总体而言，这项研究以前所未有的广度、深度和分辨率，系统绘制了人类大脑皮层的基因表达性别差异单细胞图谱，不仅刷新了学界对大脑性别分化的基础认知，还公开了完整的数据集，为后续的神经科学研究提供了宝贵的开放资源。

当然，这项研究也存在一定的局限：目前的样本仅覆盖了成年人群，无法揭示大脑发育过程中性别差异的出现时间与动态变化；样本来自欧美人群，其结论在不同种族人群中的普适性仍需验证；同时，研究无法完全区分生物性别与社会性别相关的环境、经历对大脑基因表达的影响，单核RNA测序也无法反映转录后调控、蛋白水平的性别差异。

未来，还需要覆盖全生命周期、更多人群、更多脑区的研究，进一步解开人类大脑性别差异的完整谜题，而这项研究无疑为这一领域的探索，奠定了里程碑式的基础。

参考资料：

[1]Alex R. DeCasien et al, Sex effects on gene expression across the human cerebral cortex at cell type resolution, Science (2026). DOI:10.1126/science.aea9063.

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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