Nature子刊重磅：一滴血锁定阿尔茨海默病超早期风险，pTau217改写早筛格局

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致老年痴呆的最首要病因，也是当今老龄化社会面临的最严峻的公共卫生挑战之一。据阿尔茨海默病协会2024年发布的数据，美国已有近700万老年人罹患该病，全球患者总数更是超过5500万，预计到2050年这一数字将飙升至1.5亿，给患者家庭和全球医疗体系带来了难以估量的沉重负担。

近年来，随着仑卡奈单抗、多奈单抗等多款能延缓疾病进展的抗淀粉样蛋白（Aβ）疗法先后获 FDA 批准上市，阿尔茨海默病的诊疗迎来了里程碑式的突破，但这些疾病修正治疗的核心前提，是在大脑发生不可逆神经损伤前的超早期阶段，就能精准识别出疾病进展的高风险人群。

长期以来，Aβ正电子发射断层扫描（PET）被视作检测阿尔茨海默病病理改变的 “金标准”，它能在认知症状出现前10-20年就捕捉到大脑内的Aβ异常沉积，但其高昂的检测费用、极低的设备普及率，加上需要向体内注射放射性示踪剂的有创性，让它完全无法应用于大规模人群的早筛。

能否通过更便捷、低成本、无创的血液检测，提前预判阿尔茨海默病的病理进展，成为了全球神经科学领域最受关注的热点问题。近日，来自美国麻省总医院、布莱根妇女医院、哈佛医学院的研究团队，在国际顶级期刊Nature Communications上发表了一项重磅研究，为这一问题给出了确凿且振奋人心的答案。

该研究依托哈佛衰老脑研究（HABS）这一前瞻性队列，纳入了317名基线时认知功能完全正常的老年参与者，年龄跨度为50-90岁，对其进行了平均长达8.0±3.9年、最长13.8年的系统随访。

研究期间，所有参与者均完成了基于高精度质谱平台检测的血浆磷酸化tau217（pTau217）检测、多次重复的Aβ和tau PET脑扫描，以及年度标准化的认知功能评估。

其中，研究核心检测的血浆%pTau217，是磷酸化tau217与同位点非磷酸化tau217的比值乘以100，这一指标能消除个体间tau蛋白总水平的差异，更精准地反映阿尔茨海默病特征性的tau蛋白异常磷酸化病理改变，也是目前公认的阿尔茨海默病核心血液生物标志物。

血浆%pTau217与横断面及纵向皮质Aβ（PiB PET）的关系

研究首先证实，血浆%pTau217对大脑Aβ病理状态有着极高的诊断准确性。基线数据显示，参与者的血浆%pTau217水平与大脑Aβ PET检测的皮质淀粉样蛋白负荷呈极强的正相关，其区分Aβ阳性与阴性人群的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）高达0.94，采用临床常用的4.2%临界值时，识别Aβ阳性的敏感度达到89%，特异度更是高达90%，展现出与脑脊液检测、PET扫描相当的诊断效能。

而这项研究最具突破性的发现，是血浆%pTau217能在PET扫描尚无法检测到异常的超早期阶段，提前数年精准预判阿尔茨海默病的病理进展。研究结果显示，基线血浆%pTau217水平越高的参与者，后续大脑Aβ和tau蛋白的积累速度就越快，即便在校正了APOEε4携带状态、年龄、性别等已知的阿尔茨海默病风险因素后，这一关联依然极其显著（p=8.9×10⁻¹⁶）。

尤其关键的是，在基线时Aβ PET完全阴性的参与者中，较高的%pTau217水平依然能稳定预测未来Aβ和tau PET信号的升高，哪怕是基线Aβ Centiloid值低于10、远低于病理阳性临界值的极低负荷人群，%pTau217每升高1%，后续Aβ的年积累速率也会显著增加。

研究团队通过生存分析进一步量化了这一预测价值：在基线 Aβ 阴性的人群中，按照% pTau217水平分为三组后，最低水平组的参与者在6年随访中保持Aβ阴性的概率高达98%，而最高水平组的这一概率仅为72%。

Cox回归模型更清晰地显示，基线% pTau217每升高1%，参与者进展为Aβ阳性的风险就会升高40%。在基线Aβ Centiloid值低于10的极低负荷人群中，这一风险更是会升高167%。

而通过对同一参与者的纵向配对数据分析，研究团队还明确了病理进展的时间顺序：在几乎所有最终进展为Aβ阳性的案例中，血浆%pTau217的升高都先于Aβ PET检测到的异常，彻底打破了“Aβ 沉积是阿尔茨海默病最早可检测病理改变”的传统认知。

除了预测Aβ沉积，血浆% pTau217还能精准预判阿尔茨海默病另一核心病理——tau蛋白的异常聚集。研究发现，基线%pTau217水平越高，参与者内嗅皮层（阿尔茨海默病 tau 病理最早出现的脑区）和颞下皮层（早期新皮层 tau受累区域）的tau蛋白积累速度就越快。

更值得关注的是，在校正了基线Aβ水平后，%pTau217对纵向tau蛋白积累的预测作用依然显著，而基线Aβ水平的预测作用反而不再显著。即便是在基线Aβ完全阴性的人群中，高%pTau217 也能有效预测内嗅皮层的tau蛋白异常聚集。

这意味着%pTau217不仅能反映Aβ相关的病理进程，还能捕捉到不依赖Aβ的早期tau病理改变，为阿尔茨海默病的超早期预警提供了更全面的信息。

在认知结局方面，研究团队通过路径分析，完整揭示了%pTau217与认知衰退之间的关联机制：基线血浆%pTau217的升高，会通过加速大脑Aβ的沉积，进一步推动新皮层的tau蛋白异常聚集，最终导致认知功能的加速衰退，而%pTau217本身对认知功能并没有直接的影响。

这一结果也客观说明，在基线Aβ完全阴性的认知正常人群中，单纯的%pTau217升高并不会直接带来短期内的认知下降，其对认知的影响，是通过推动阿尔茨海默病的核心病理进展实现的，这也为临床解读血液检测结果提供了重要的参考。

基于这些发现，研究团队提出了基于血浆%pTau217的阿尔茨海默病风险分层管理策略，为这一标志物的临床转化提供了清晰的方向：对于血浆%pTau217水平极低的人群，其未来数年内发生阿尔茨海默病病理改变的风险微乎其微，无需进行频繁的有创检查或PET扫描。

对于%pTau217处于中等水平、仍低于临床临界值的人群，需要通过定期复查血液标志物进行动态监测，其中连续检测中%pTau217持续升高的个体，是疾病进展的高风险人群。

而对于%pTau217超过4.2%临床临界值的人群，其存在临床前阿尔茨海默病的可能性极高，建议通过PET扫描进一步确认病理状态，评估是否适合进入疾病修正治疗或预防性临床试验。

2024年，FDA 批准了首个阿尔茨海默病血液检测产品，为临床提供了比PET更便宜、更易普及的替代方案，而这项长达十余年的前瞻性研究，为这类血液检测的临床应用提供了迄今为止最扎实的长期证据。

研究团队也客观指出，目前这项研究仍存在一定的局限性：研究队列主要由高教育水平的白人老年人群组成，结果在不同种族、不同社会经济背景人群中的普适性，还需要更大规模的多中心研究验证。研究中使用的%pTau217临界值仅适用于特定的质谱检测平台，不能直接套用到其他检测方法中。

同时，目前尚不建议对普通老年人群开展常规的pTau217筛查，其在真实世界临床场景中的应用价值，还需要更多的观察性研究和临床试验来明确。

但不可否认的是，这项研究彻底改写了我们对阿尔茨海默病早期病理进程的认知，将疾病的预警窗口向前推进到了PET扫描可检测到病理改变之前。随着阿尔茨海默病疾病修正治疗的不断发展，这种无创、低成本、高准确性的血液检测，有望彻底改变阿尔茨海默病的诊疗模式——从过去出现痴呆症状后才开始干预，转变为基于超早期风险预警的预防性治疗，让我们在与阿尔茨海默病这场漫长的对抗中，真正掌握了先发制人的主动权。

参考资料：

[1]Yang, HS., Anzai, J.A.U., Yau, WY.W. et al. Plasma phosphorylated tau 217 and longitudinal trajectories of Aβ, tau, and cognition in cognitively unimpaired older adults. Nat Commun 17, 3188 (2026). doi：10.1038/s41467-026-71269-3

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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