PNAS | 浙江大学周青/俞晓敏发现TLR1基因缺陷可导致儿童早发性肠炎

先天免疫系统里有一类Toll样受体（TLR）蛋白，负责识别入侵的病原体。其中TLR1的作用一直不太清楚——过去人们只知道它能结合细菌成分，但它出问题了到底会不会直接导致人体肠道炎症？没人说得准。

2026年4月28日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院周青/俞晓敏教授团队在《美国科学院院报》发表了一项研究，论文题目是《TLR1 deficiency associates with immune dysregulation and colitis》。他们追踪了一名五岁女孩的病情——这孩子反复腹泻、便血两年多，常规治疗效果不好。团队通过全外显子测序发现，她携带一种纯合的TLR1基因截短突变，体内根本检测不到TLR1蛋白。随后，研究者用基因敲除小鼠、单细胞测序和一系列功能实验，一步步把TLR1缺陷如何引发严重结肠炎的过程理了出来。

结果很清晰：这名患儿血液里的免疫细胞一直处于“过激”状态，NF-κB和干扰素通路异常活跃，血清中的炎症因子也高得离谱。关键的功能实验发现，孩子的免疫细胞对TLR1的专属配体毫无反应，但对其他TLR配体应答正常——这证明确实是TLR1失活了。进一步分析显示，TLR1缺陷导致巨噬细胞和单核细胞在碰到细菌时，既没法有效产生抗菌肽，又分泌不出足够的抗炎因子IL-10。于是炎症起来了却压不下去。单细胞测序还注意到，患儿体内的CXCR3相关趋化因子（比如IP-10、MIG）始终处在高水平，这会让更多免疫细胞往肠道里跑，加重组织损伤。

在动物身上也看到了类似情况。TLR1基因敲除的小鼠感染沙门氏菌或者用药物诱导结肠炎后，病情比正常小鼠重得多，结肠里单核细胞和巨噬细胞大量聚集。有意思的是，给这些小鼠注射IL-10后，结肠炎明显缓解——体重下降、便血、结肠变短等问题都改善了。骨髓移植实验进一步证明，TLR1缺陷主要是靠影响造血来源的免疫细胞来推动炎症的，跟肠道上皮细胞关系不大。

这项研究头一回在人体里证实，TLR1功能丧失可以直接导致免疫紊乱和结肠炎。它不仅给极早发性炎症性肠病的基因诊断提供了新线索，也提示IL-10或者CXCR3通路或许能成为未来的治疗靶点。

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