从创新研发到临床应用，先天性耳聋治疗迎重大突破！

日前

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

舒易来教授领衔的

先天性耳聋基因

治疗多中心临床研究

在《自然》（nature）

杂志在线发表

这项针对otof先天性耳聋的

基因治疗研究

发布了长达2.5年的结果

还找到了预判治疗效果的

核心生物标志物

这项在全球耳聋基因治疗领域

开展最早、纳入患者最多、

随访时间最长的临床研究

覆盖了9个月至32岁的患者

从创新研发到临床应用

为先天性耳聋治疗打开全新局面

无声之痛，

2600万患者的困境，多年无药可解

据统计，全球先天性耳聋患者达2600万，其中由otof基因突变引起的dfnb9型耳聋，是最严重的类型之一。“这类患者往往一出生就伴有双侧重度至完全感音神经性耳聋，听不到声音，就无法形成语言，进而影响认知发育，生活在无声世界里。”团队成员、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科主任医师、教授舒易来表示，长期以来，先天性耳聋没有任何获批的治疗药物。

为打破这一局面，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟团队深耕耳聋基因治疗领域多年，牵头攻克了一系列关键技术难题，成功研发出安全有效的otof基因治疗药物体系。“我们的目标很简单，就是让这些天生失聪的人，能像正常人一样听见声音、开口说话。”舒易来介绍，2022年，团队率先开展全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功让耳聋患者恢复听力、言语和声源定位能力，相关成果于2024年发表在《柳叶刀》（the lancet）、《自然-医学》（nature medicine）等期刊，并被《柳叶刀》选为封面导读，国际同行评价其“为耳聋治疗提供了范式变革”。

多中心联手攻关，跨年龄段验证奇效

在前期研发和临床试验的基础上，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合北京协和医院、四川大学华西医院等全国7家三甲医院，共同开展更大规模的多中心临床试验，进一步验证疗法的适用性与长效性。“我们纳入了9个月婴儿到32岁成人的42名患者，覆盖婴幼儿、儿童、青少年与成人，希望全面探究治疗效果，让这项技术能惠及更多群体。”团队成员、眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科主治医师程晓婷表示，研究团队开展了长达2.5年的持续跟踪随访，系统记录每一位患者的听力恢复、言语能力变化，首次完整梳理出听力与言语改善的长期规律。

临床数据交出了一份亮眼答卷，整体治疗有效率达90%，患者听力水平呈现持续稳定上升趋势。核心听力指标改善显著，患者听觉脑干反应（abr）平均阈值从给药前的>97 db nhl，提升至随访2.5年时的42 db nhl；多频稳态诱发电位（assr）阈值从>96 db nhl，改善至44 db nhl；行为测听阈值从>96 db hl，优化至37 db hl。“随访达2.5年的有效患者中，100%能听清日常交谈，57%能捕捉图书馆级别的轻微背景音，43%能听见耳语。”团队成员、眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科博士生蒋罗颖说。

令人振奋的是，这项研究证实基因治疗对成年先天性耳聋患者同样有效，这一结果打破了行业固有认知。3名20岁以上成年患者中，2人听力明显改善：32岁患者治疗1年后，abr听力阈值提升27 db nhl；20岁患者治疗13周后，abr阈值提升20 db nhl，证实了基因治疗对成年耳聋患者的价值。

团队还首次锁定三大影响疗效的关键因素，为精准施治提供科学依据。一是年龄，0.5至3岁低龄患儿治疗有效率达100%，未成年患者获益更显著；二是畸变产物耳声发射（dpoae），作为评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，给药前在更多频率引出dpoae反应的患者，治疗后听力恢复效果更好；三是基因突变类型，它会影响行为学测听阈值的恢复程度，但不影响治疗是否有效。相关发现为临床选择合适患者、制定个性化方案提供了依据。

全链条体系护航，安全长效惠及患者

听力的稳步恢复，彻底改写了患者的人生轨迹。“伴随听力好转，孩子们慢慢开口说话，尤其是嘈杂环境中的言语识别能力持续提升，真正实现自然听觉，顺利融入学习、工作和社交生活。”团队成员、眼耳鼻喉科医院副研究员陈玉鑫表示，更令人安心的是，这项基因治疗表现出良好的长期安全性，所有参与患者均未出现剂量限制性毒性和严重不良事件，为后续临床普及应用筑牢了安全底线。

亮眼疗效的背后，是舒易来、李华伟团队多年打磨的完整耳聋基因治疗技术体系。针对otof基因序列过大、单一载体无法递送的行业难题，团队创新采用双aav载体拆分递送策略，精准实现耳蜗内目标基因的重组表达；搭配自主研发的精准微创耳部给药路径与专用器械，解决了耳蜗位置深、靶向给药难的临床痛点，同时通过基因编辑技术实现精准修复，全程兼顾疗效与安全性。

凭借领先成果，团队还牵头联合中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国等6国46位专家，制定全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为全球该领域规范化发展提供统一标准，让中国方案走向世界。

“医院正全力支持团队持续研发和优化方案，拓展至更多耳聋类型以及视觉、嗅觉等领域。”眼耳鼻喉科医院院长周行涛表示，医院已获批上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室，未来将依托这一平台，合力推动基因治疗、细胞治疗等先进技术在更多疾病领域落地应用，让前沿科技造福更多患者。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授，哈佛大学医学院zheng-yi chen教授、北京协和医院冯国栋教授、中南大学湘雅二院汪芹教授、重庆市人民医院袁伟教授，四川大学华西医院赵宇教授、南昌大学第一附属医院熊园平教授、南华大学附属第二医院石大志教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院蒋罗颖博士生、程晓婷主治医师、吕俊住院医师、陈玉鑫副研究员、陈小蕴博士生，郑州大学第一附属医院翟荣群主治医师，北京协和医院张立芹主治医师为该论文的共同第一作者。

编辑：周梦真

资料：复旦大学

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上观号作者：上海杨浦