J Clin Invest丨赵保兵/蔡志刚团队揭示MPL突变调控造血干细胞命运诱发白血病的机制

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类来源于造血干细胞（HSC）获得性突变的克隆性髓系血液肿瘤，其主要特征为骨髓造血细胞异常增殖并导致红系、粒系或巨核系的谱系扩增【1】。经典的BCR/ABL阴性MPNs主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），主要由JAK2、钙网蛋白（CALR）和血小板生成素受体（MPL）等基因突变所驱动【2, 3】。其中，MPL的10号外显子激活突变（如W515L/K）是ET和PMF的重要驱动因子。然而，MPL突变驱动MPNs发生发展的分子机制尚不明确【4】。尽管靶向JAK-STAT信号通路已成为MPN的重要治疗策略，但其主要缓解疾病症状，难以清除疾病起始细胞群，也难以阻止骨髓纤维化进展【5, 6】。

近日，山东大学赵保兵团队联合天津医科大学蔡志刚团队在The Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为Physiological MplW514L expression in hematopoietic stem cell causes an essential thrombocythemia and progressive myelofibrosis的文章。该研究通过构建MplW514L突变造血系统特异性敲入小鼠模型，证实了MplW514L在生理表达水平下可以驱动ET发生并进展为骨髓纤维化，揭示了MplW514L通过重塑造血干细胞命运驱动巨核谱系偏倚的分子机制。借助该小鼠模型，证实了靶向JAK2可以缓解表型，但无法清除致病起始细胞群。

为了研究生理水平表达MplW514L突变的病理特征，研究人员构建了首个该基因突变的造血系统特异性敲入小鼠模型，以模拟人类MPLW515L突变。MplW514L突变小鼠表现出典型的ET表型，外周血血小板水平显著升高，骨髓中巨核细胞异常增生并呈簇状分布。随着年龄增长，这些突变小鼠逐渐进展为骨髓纤维化，表现为持续性血小板增多、红细胞减少、骨髓巨核细胞异常增殖伴纤维化加剧，以及脾脏髓外造血增强。进一步利用骨髓移植实验证实，MplW514L突变并未赋予LSK细胞的竞争优势，但MplW514L-HSC是驱动疾病发生的关键细胞群，且呈现剂量阈值及年龄依赖性，老龄MplW514L突变小鼠的HSC具有更强的致病潜能。

研究人员利用单细胞转录组测序技术，发现MplW514L突变导致CD201高表达的HSC亚群（CD201+ HSC）占比增加，并通过体外细胞分化培养及骨髓移植实验证实，该细胞群具有巨核系分化偏倚。此外，在老龄小鼠中，MplW514L突变还促进造血祖细胞向巨核谱系偏移，表现为巨核-红系祖细胞（MEP）相对于粒-单核祖细胞（CMP）显著增加。尽管MplW514L突变也导致红系祖细胞数量明显增多，但体外分化培养实验表明其红系分化存在缺陷，导致贫血表型。

最后，研究人员利用上述小鼠模型评价了JAK2抑制剂Fedratinib的治疗效果。Fedratinib可以抑制MplW514L小鼠骨髓及脾脏中异常的巨核细胞增殖，改善MPN表型。然而，Fedratinib对HSC细胞群无影响，骨髓中CD201+ HSC细胞频率也未发生改变。

本论文揭示了MplW514L突变驱动MPN的分子机制，拓展了领域内对白血病发病机制的见解。同时，本文证实了靶向JAK-STAT信号通路的治疗策略不能抑制MPL突变驱动的MPN进展。这项研究为MPN临床治疗药物研发提供了重要的动物模型和理论依据。

山东大学赵保兵教授和天津医科大学蔡志刚教授为论文的共同通讯作者，山东大学博士生张淑敬和天津医科大学博士生刘菁菁为论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/199690

赵保兵教授团队主要从事血液药理学研究，专注造血发育调控及疾病致病机制研究，从中发掘和确证新药物靶标，开展靶向先导化合物筛选。近年来在J Clin Invest、Leukemia、Haematologica和Advanced Science等期刊发表SCI论文30余篇。该课题组欢迎对表观调控和癌症研究感兴趣的学生及博士后加入。

制版人：十一

参考文献

1. Spivak, J.L., Myeloproliferative Neoplasms.New England Journal of Medicine, 2017. 376(22): 2168-2181.

2.Vainchenker, W. and R. Kralovics, Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms.Blood,2017. 129(6): 667-679.

3.Luque Paz, D., R. Kralovics, and R.C. Skoda, Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms.Blood, 2023. 141(16): 1909-1921.

4.Zhang S., et al., Thrombopoietin Receptor MPL in Hematopoiesis and Myeloproliferative Neoplasms: Physiological Roles and Pathogenic Mechanisms.Stem Cell Reviews and Reports,2026.https://doi.org/10.1007/s12015-026-11136-2.

5.Stivala, S., et al., Targeting compensatory MEK/ERK activation increases JAK inhibitor efficacy in myeloproliferative neoplasms.J Clin Invest, 2019. 129(4): 1596-1611.

6.Pandey, G., A.T. Kuykendall, and G.W. Reuther, JAK2 inhibitor persistence in MPN: uncovering a central role of ERK activation.Blood Cancer J, 2022. 12(1): 13.

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