中科院上海有机化学研究所张禄敏团队最新研究登上Science！

药物分子中，含氮杂环化合物占据着举足轻重的地位。然而，如何把自然界广泛存在的饱和伯胺高效转化为结构多样的氮杂环，一直是合成化学领域的一大难题。传统方法要么条件苛刻，要么只能实现单一类型的骨架重排，无法满足药物研发中快速筛选不同结构类似物的需求。

2026年4月30日，《科学》杂志发表了上海有机化学研究所张禄敏团队完成的研究论文《Divergent and consecutive skeletal editing of saturated primary amines》。该团队开发出一种温和、高效且模块化的骨架编辑策略，能够将普通的饱和伯胺直接转化为超过15类结构各异的含氮杂环化合物，并实现了复杂天然产物的一锅法连续碳到氮原子置换和环收缩。

研究的关键在于一种新型高价碘试剂——甲氧基对甲苯磺酰氧基碘苯（MTIB）。该团队发现，用MTIB处理环己胺后，原本难以活化的饱和伯胺会经过亚胺醚中间体，随后可被多种亲核试剂捕获。这一设计巧妙地绕过了传统Beckmann重排中区域选择性差、官能团不耐受等弊端。反应条件温和，室温下数小时内即可完成，且对醇、烯烃、炔烃、酯、腈以及酸敏感的缩醛等基团均表现出良好的兼容性。

利用这一平台，研究团队从简单的环己胺出发，通过选择不同的捕获试剂，获得了包括氘代胺、内酰胺、硫代内酰胺、内脒以及稠环三氮唑、四氮唑在内的多种产物。例如，与叠氮化三甲基硅反应可得到具有潜在生物活性的四氮唑并氮杂环衍生物，产率达81%；与2-氯乙胺反应则能以高产率构建六氢咪唑并氮杂䓬结构。该策略还被成功应用于多种天然产物和药物分子的后期修饰，包括抗肌肉萎缩药物Ataluren、抗炎药舒林酸、抗病毒药金刚乙胺以及激素衍生物等，均以优异的区域选择性和立体特异性得到了氮杂䓬烷产物。

更为重要的是，该团队进一步实现了“一锅法”连续骨架编辑。以天然产物(+)－诺平酮、(-)-雪松烯、缬烯酮以及山道年等复杂分子为底物，经过串联的胺化、重排、水解、内酰胺化等操作，无需分离中间体，即可直接实现碳原子到氮原子的置换和环收缩。例如，从诺平酮衍生的饱和胺出发，经过三步连续的编辑过程，最终以32%的产率得到了环收缩产物，而传统从头合成路线需要十步且总产率仅0.8%。这些产物的立体化学结构均通过X射线晶体学得到确认。

该工作为饱和伯胺的骨架多样化修饰提供了一类通用、高效的解决方案，有望加速药物发现中的构效关系探索和先导化合物优化。

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