改写致残轨迹：奥瑞利珠单抗让多发性硬化的“缓慢进行性加重”慢下来，80.4%患者10年后仍无需轮椅

*仅供医学专业人士阅读参考

终结PPMS“无药可用”困境。

约10%~15%的多发性硬化（MS）患者表现为残疾功能障碍与临床复发无关，呈缓慢进行性加重，这类患者被定义为原发进展型多发性硬化（PPMS） [1] 。与复发型多发性硬化（RMS）不同，PPMS患者从发病之初即呈现持续的神经功能恶化，缺乏明确的复发缓解过程。长期以来，这一群体缺乏有效的治疗药物，患者不仅面临疾病的持续进展，更置身于治疗的“孤岛”。随着高效疾病修正治疗（DMT）药物奥瑞利珠单抗获批用于RMS与PPMS，并在真实世界中应用，PPMS患者长期被隔绝的治疗困境正逐步被打破，治疗格局有望迎来实质性改写。

PPMS患者的“孤岛”：沉重的疾病负担与治疗空白

PPMS的残疾进展速度远快于RMS。一项登记研究对142例PPMS患者的随访数据进行分析显示，患者从发病至扩展残疾状态量表（EDSS）评分达到4分的中位时间为24个月，至EDSS达到6分的中位时间为72个月，而至EDSS达到7分的中位时间为96个月 [2] 。换言之，PPMS患者在发病后2年内即达到中度残疾，约6年后便已进展至需要辅助工具才能行走的阶段，8年后则可能达到需使用轮椅的严重残疾水平。

PPMS对患者及其家庭带来的经济冲击远超一般疾病。澳大利亚的一项研究基于约4430例PPMS患者，系统揭示了该病的经济负担规模：2018年，PPMS的社会总成本估计高达4.181亿澳元，其中间接成本占比达67.5%，主要归因于劳动力参与减少以及照护需求的增加 [3] 。这种经济压力不仅体现在直接的医疗支出上，更源于患者过早退出职场、家庭照护者被迫减少工作乃至放弃职业发展所带来的长期隐性损失。

然而，与上述沉重的疾病负担形成鲜明对比的是，PPMS患者的治疗长期处于“孤岛”状态。全球范围内，DMT未治疗率在PPMS患者中显著偏高：德国一项理赔数据分析显示，PPMS患者的未治疗率达55.6%，远高于复发缓解型多发性硬化（RRMS，32.3%，P＜0.0001） [4] 。绝大多数针对RMS设计的药物对PPMS无效，患者长期面临“无药可用”的困境。而奥瑞利珠单抗作为目前唯一*（截至2026年4月30日）获批用于PPMS的DMT药物，其在临床中的应用正逐步打破这一治疗空白。

十年随访与真实世界验证：奥瑞利珠单抗改变PPMS治疗格局

对于PPMS患者而言，治疗的核心目标是延缓残疾进展 [1] ，尽可能长久地维持独立生活能力。奥瑞利珠单抗在这一点上交出了令人信服的证据。其机制在于：奥瑞利珠单抗作为靶向CD20的人源化单克隆抗体，通过介导抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性以及抗体依赖性细胞吞噬作用等多种途径能够选择性、快速地耗竭B细胞，从而抑制PPMS的慢性神经炎症，延缓疾病进展 [5-6] 。

十年随访：80.4%的患者无需依赖轮椅，残疾进展延缓1.6年

来自ORATORIO试验的开放标签扩展（OLE）研究的随访数据，为奥瑞利珠单抗在PPMS中的长期疗效提供了有力证据。经过10年持续治疗后，超过1/3的PPMS患者病情未出现进展，80.4%的患者无需依赖轮椅[7] 。更值得关注的是“尽早治疗”的价值。研究发现，与延迟启动奥瑞利珠单抗的患者相比，早期启动治疗可使患者残疾进展延缓1.6年，临床获益更明显 [7] 。这一发现提示，对于符合条件的PPMS患者，应考虑尽早启动高效DMT治疗，以更有效地延缓残疾进展。

真实世界证据：从临床试验到临床实践的验证

多项真实世界研究进一步验证了奥瑞利珠单抗在PPMS中的疗效与安全性。一项单中心真实世界研究纳入73例PPMS患者，中位随访4.23年。结果显示，治疗1年时91.03%（95%CI：76%~100%）的患者达到无疾病活动状态（NEDA-3，即无复发、无残疾进展、无MRI病灶）；治疗2年后患者年复发率（ARR）从0.068下降至0，无患者出现复发，且MRI病灶显著下降（P＜0.0001）；3年后57.2%的患者未出现确认的残疾进展（CDP） [8] 。

另一项多中心真实世界研究，纳入了来自7个MS中心的176例PPMS患者，中位随访时间为2.73年（范围：0.51~5.77年）。研究发现，在随访治疗期间，超过70%的PPMS患者未出现确认的残疾恶化（CDW）。疗效预测分析显示，无论患者年龄（≤55岁 vs >55岁）、病程（≤10年 vs >10年）还是EDSS基线评分（≤5.0 vs >5.0），均未观察到CDW风险的显著差异（P值均>0.05），提示奥瑞利珠单抗的疗效在更广泛的患者人群中仍保持一致 [9] 。意大利OPPORTUNITY研究同样证实了这一结论，疾病活动度，病程和基线EDSS在12个月和24个月的EDSS恶化累积概率方面无显著差异 [10] 。

德国CONFIDENCE研究是一项正在进行的上市后安全性研究，截至2020年10月，共纳入398例PPMS患者（其中143例年龄>55岁），平均EDSS评分为4.41分，平均暴露时间约1.06年（范围：0~2.5年）。安全性方面，PPMS患者中最常见的不良事件为感染，严重感染发生率为每100患者年1.5次，未发现新的安全性信号。治疗持久性方面，PPMS患者24个月治疗持续率达92%[11] 。

上述真实世界证据表明，奥瑞利珠单抗的临床获益可覆盖更广泛的PPMS人群，包括年龄较大、病程较长、残疾程度较重的患者，且具有良好的安全性。这为临床医生在实际工作中更灵活地使用该药物提供了重要的决策依据。

结语

PPMS残疾进展独立于临床复发，致残速度快、经济负担重，且长期缺乏有效治疗药物，患者处境如同“孤岛”。十年临床试验随访及多项真实世界研究一致证实，奥瑞利珠单抗在广泛PPMS人群中具有明确疗效与良好安全性，正填补这一治疗空白，为临床决策和患者获益提供了重要支持。

调研问题

参考文献：

[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(1): 10-23.

[2] Alonso R, Garcea O, Rojas JI, et al. Evaluation of the times of disability progression and related factors in patients with primary progressive multiple sclerosis from Argentina. Mult Scler Relat Disord. 2022;58:103483.

[3] Brown LJ, Li J, Brunner M, Snoke M, La HA. Societal costs of primary progressive multiple sclerosis in Australia and the economic impact of a hypothetical disease-modifying treatment that could delay disease progression. J Med Econ. 2021;24(1):140-149.

[4] Stratil AS, Papukchieva S, Neß NH, et al. Disparities in patient share and characteristics between disease-modifying therapy-treated and -untreated people with multiple sclerosis in Germany: a claims data analysis from 2017 to 2022. Front Neurol. 2025;16:1561810. Published 2025 Apr 15.

[5] Sempik I, Dziadkowiak E, Moreira H, Zimny A, Pokryszko-Dragan A. Primary Progressive Multiple Sclerosis-A Key to Understanding and Managing Disease Progression. Int J Mol Sci. 2024;25(16):8751. Published 2024 Aug 11.

[6] Feng JJ, Ontaneda D. Treating primary-progressive multiple sclerosis: potential of ocrelizumab and review of B-cell therapies. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2017;7:31-45. Published 2017 Feb 1.

[7] MS Weber, et al. The Patient Impact of 10 Years of Ocrelizumab Treatment in Multiple Sclerosis: Long-Term Data from the Phase Ⅲ OPERA and ORATORIO Studies. ECTRIMS 2023.

[8] Zaccone T, Moiola L, Guerrieri S, et al. Long-term effectiveness and safety of ocrelizumab: a single-centre real-world study. J Neurol. 2025;272(7):481. Published 2025 Jun 28.

[9] Krbot Skorić M, Bašić Kes V, Grbić N, et al. Ocrelizumab in people with primary progressive multiple sclerosis: A real-world multicentric study. Mult Scler Relat Disord. 2024;89:105776.

[10] Chisari CG, Bianco A, Brescia Morra V, et al. Effectiveness of Ocrelizumab in Primary Progressive Multiple Sclerosis: a Multicenter, Retrospective, Real-world Study (OPPORTUNITY). Neurotherapeutics. 2023;20(6):1696-1706.

[11] Weber MS, Buttmann M, Meuth SG, et al. Safety, Adherence and Persistence in a Real-World Cohort of German MS Patients Newly Treated With Ocrelizumab: First Insights From the CONFIDENCE Study. Front Neurol. 2022;13:863105. Published 2022 May 9.

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