前列腺癌潜力靶点：PSMA、STEAP1及KLK2

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（来源：近岸蛋白）

在全世界男性中，前列腺癌（PCa）是最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。虽然大多数PCa患者可以通过局部治疗治愈，但一些患者会随着前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）值升高而进展，并发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），迫切需要找到PCa的新生物标志物和靶点[1]。近年来，PSMA（前列腺特异性膜抗原）、STEAP1（六跨膜上皮抗原前列腺1）及KLK2（人激肽释放酶相关肽酶2）三大肿瘤特异性靶点的发现与开发，为前列腺癌精准治疗带来革命性突破，成为肿瘤免疫治疗药物研发的焦点。

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PSMA：成熟且经典的靶点

前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）于20世纪80年代初被发现，与前列腺组织密切相关，正常情况下主要在前列腺中表达。研究发现，前列腺癌的上皮分泌细胞中PSMA水平可升高至正常水平的1000倍，多项研究表明PSMA的高表达与高Gleason评分、高前列腺特异性抗原（PSA）血清水平、晚期疾病阶段以及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）具有相关性[2,3,4,5]。因此，被认为是前列腺癌重要的生物标志物和治疗靶点。同时，PSMA在多种实体肿瘤中亦存在表达，可作为肿瘤抗血管生成治疗的潜在靶点。PSMA作为前列腺癌领域研究是最深入、应用最广泛的靶点。基于PSMA的靶向治疗策略包括放射配体疗法、抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞疗法以及双特异性T细胞重定向疗法。

目前，靶向PSMA批准上市的单抗药物仅一款由Eusa Pharma研发的Capromab pendetide。2024年强生以20亿美元收购Ambrx，囊获一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的ADC药物ARX517，该药物获FDA授予快速通道资格，现处于临床一期阶段。目前已有17种药物处于临床二期，21种药物处于临床一期，另有40种药物处于临床前阶段，且目前国内尚无批准上市药物。

表1. 靶向PSMA药物全球研发进展（部分）

STEAP1：后起之秀的潜力靶点

STEAP1是一种细胞表面蛋白，属于STEAP家族。该家族包括四个相关蛋白：STEAP1、STEAP2、STEAP3和STEAP4。所有成员都是具有六个跨膜结构域和胞质N末端的多次跨膜蛋白。STEAP1分子构型使其能够形成同源三聚体或与其他STEAP蛋白形成异源三聚体复合物，从而增强其活性并可能影响细胞间通讯[6,7,8]。

在前列腺癌中，STEAP1显著过表达（超过85%的病例中存在），以及其他恶性肿瘤，如胶质母细胞瘤、尤文肉瘤和胰腺癌[9]。这种过表达在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中尤为重要，高水平的STEAP1与高Gleason评分和较差的临床结果等侵袭性疾病特征相关，表明其作为治疗靶点的前景[10]。有研究显示在mCRPC中，STEAP1的表达（87.7%）比前列腺特异性膜抗原（PSMA）（60.5%）更为广泛[11]。除了在前列腺癌中的作用外，STEAP1还能通过增强细胞增殖、迁移和侵袭来促进肿瘤进展，并通过JAK2/STAT3等信号通路参与上皮-间质转化和转移等过程，并在多种癌症类型中参与活性氧的调节[6]。STEAP1在超过85%的前列腺肿瘤中高表达，但在正常组织中几乎不表达，已成为ADC、CAR-T细胞治疗、双特异性抗体等多种新型疗法的理想靶点[8]。

AMG-509是安进开发的STEAP1/CD3双特异性抗体，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中展现出良好疗效：PSA50达49%，ORR达41%，DCR达79%，肿瘤缩小明显，安全性可控。随着三期临床启动，AMG 509有望成为前列腺癌免疫治疗的新突破口。目前，根据药渡数据库显示国外至少已有10家公司围绕STEAP1靶点开展不同阶段的临床研究，国内也有3家相关研发管线。

表2. 靶向STEAP1药物全球研发进展

KLK2：高特异性的靶点

KLK2作为激肽释放酶家族成员，与PSA同源，其最大优势在于极致的组织特异性。KLK2的表达主要集中在前列腺组织，其他正常组织表达水平极低。而PSMA与STEAP1的表达特异性较低，它们在多种非前列腺组织中表达更为广泛。因此，KLK2具有较高的组织特异性。在不同前列腺癌阶段，KLK2表达呈现一定的异质性，但整体保持高水平和均一性，尤其在LPC和mHSPC阶段。与PSMA相比，KLK2在前列腺癌样本中的表达更加广泛和均一[12]。

强生开发的KLK2×CD3双特异性抗体Pasritamig（PAS）是一种首创的（first-in-class）人激肽释放酶2（KLK2）T细胞衔接器（TCE），同时结合前列腺癌细胞上的KLK2和T细胞上的CD3受体，激活T细胞并介导癌细胞裂解。2026年ASCO GU会议上，强生再次更新了联合多西他赛（DOCE）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的1b期临床研究结果。PAS+DOCE的安全性与DOCE已知安全性特征一致，耐受性良好，无CRS发生，未出现新的安全性信号。在既往经ARPI、Lu-177 PSMA RLT和/或化疗治疗的患者中显示出深度且持久的PSA应答。

表3.靶向KLK2的药物全球研发进展

三大前列腺癌特异性靶点，肿瘤免疫治疗未来可期

PSMA、STEAP1及KLK2三大靶点的崛起，为前列腺癌治疗打开新的治疗局面。从临床价值来看，PSMA 成熟稳健，是当前精准治疗的主力；STEAP1疗效突出，有望成为后线治疗的核心选择；KLK2特异性极强，为安全治疗提供新可能，三者形成互补协同，覆盖不同阶段、不同表达特征的患者需求。未来，随着临床研究的深入与技术的持续突破，PSMA、STEAP1及KLK2将继续引领前列腺癌治疗进入更精准、更高效的新时代，为全球前列腺癌患者带来新的希望。

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参考文献

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[2] Lauri C, Chiurchioni L, Russo VM, Zannini L, Signore A. PSMA Expression in Solid Tumors beyond the Prostate Gland: Ready for Theranostic Applications?. J Clin Med. 2022;11(21):6590. Published 2022 Nov 7. doi:10.3390/jcm11216590

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[13] Boixareu, Cristina et al. “Targeting the tumour cell surface in advanced prostate cancer.” Nature reviews. Urology vol. 22,9 (2025): 569-589.

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