Immunity丨张泽民团队在揭示 SPP1⁺ TAMs 导致ICB治疗抵抗新机制，并为 SPP1 靶向治疗提供新思路

近年来，SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞（SPP1⁺TAMs）已成为肿瘤免疫研究中的热点靶点。大量临床前研究表明，这类巨噬细胞广泛富集于肿瘤组织，与免疫抑制、T细胞功能障碍和免疫治疗耐受密切相关，因此被认为是极具潜力的治疗切入点【1, 2】。

然而，与基础研究的持续升温形成鲜明对比的是，围绕 SPP1 的临床转化和工业界开发始终相对冷淡。此前，基于抗体中和 SPP1 的临床尝试并未取得理想疗效【3】，这也让领域内一直存在一个关键问题：SPP1 到底是不是一个真正可成药的靶点？

2026年4月27日，张泽民团队在Immunity发表题为An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor immune microenvironment的研究论文，系统回答了这一问题，并为靶向 SPP1 提供了全新的机制解释和治疗路径。

研究首先通过整合多癌种单细胞转录组数据发现， SPP1 ⁺ TAMs 是肿瘤组织中显著富集的一类免疫抑制性巨噬细胞亚群，并且在多种肿瘤中与免疫治疗不应答密切相关。进一步在多种小鼠肿瘤模型中，团队证明：在 TAMs 中敲除 Spp1 可显著抑制肿瘤生长、延长生存，并增强抗 PD-L1 治疗效果。这一过程中，肿瘤微环境被明显重塑：Treg 减少， IFNγ ⁺ CD4 ⁺ T 细胞和 GZMB ⁺ CD8 ⁺ T 细胞增加，整个肿瘤组织的干扰素刺激基因（ISGs）表达被广泛激活。

更重要的是，这项研究揭示了一个此前被忽视的关键机制：真正发挥重要作用的，并不只是胞外分泌的SPP1，而是 TAM 胞内的 SPP1。研究发现，胞内 SPP1 可与 E3 泛素连接酶 TRIM21 结合，竞争性影响其对 SOCS1 的泛素化，从而维持 SOCS1 对 IFNγ –STAT1–ISG 通路的负反馈抑制。换句话说，胞内 SPP1 在 TAMs 中像一个“分子缓冲器”，持续压低干扰素信号，限制巨噬细胞向炎症性、抗肿瘤状态转变。 这也部分解释了为什么过去单纯依赖抗体中和胞外SPP1 的策略难以获得理想效果：抗体根本无法触及胞内 SPP1 这一关键功能区室。

研究还发现了另一个长期以来被忽略、却对药物开发极为关键的问题： SPP1 在 TAMs 中的表达量极高，甚至高于常见内参基因 GAPDH 和 ACTB。 这意味着，想要在 TAMs 中真正实现有效的 SPP1 抑制，并不是一件容易的事。传统药物往往很难在短时间内达到足够的覆盖水平，而这也进一步增加了靶向 SPP1 的难度。

针对这一难题，团队进一步开发并验证了LNP 递送化学修饰 siRNA 靶向 SPP1 的策略。该策略具有多重优势： 一方面， siRNA 可以直接作用于胞内 SPP1 转录本，从而覆盖抗体无法进入的功能区室； 另一方面， LNP 易于被巨噬细胞摄取，而化学修饰 siRNA 具有更好的稳定性和体内持续性，可通过重复给药在 TAMs 内逐步累积，从而实现对高表达 SPP1 的有效沉默。研究结果显示，这一策略不仅能够单独抑制肿瘤生长，还可进一步增强抗 PD-L1 治疗效果，为靶向 SPP1 开辟了更具临床可行性的方向。

重庆医科大学张泽民院士，北京大学朱琳楠副研究员为本文共同通讯作者，重庆医科大学孙良展副教授，北京师范大学楚晓菁讲师为本文共同第一作者。重庆医科大学孔婷婷、陈曦睿、茹佳宁等对本文亦 有重要贡献 。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X

制版人： 十一

参考文献

1. Henriques, A., et al., TGF-β builds a dual immune barrier in colorectal cancer by impairing T cell recruitment and instructing immunosuppressive SPP1(+) macrophages.Nat Genet,2025. 57 (12): p. 3050-3065.

2. Lyu, A., et al., Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer.Nature, 2025. 637 (8048): p. 1207-1217.

3. Boumans, M.J., et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of the monoclonal antibody ASK8007 blocking osteopontin in patients with rheumatoid arthritis: a randomised, placebo controlled, proof-of-concept study.Ann Rheum Dis, 2012. 71 (2): p. 180-5.

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