Nature子刊：诱导衰老细胞铁死亡，开发新型抗癌疗法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老细胞会推动个体的衰老进程以及年龄相关病理变化，包括癌症。因此，选择性杀死衰老细胞的药物——Senolytics（衰老细胞清除剂）具有广泛的治疗潜力。

2026 年 4 月 24 日，帝国理工学院的研究人员在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为：Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability 的研究论文。

该研究从亲电化合物库中筛选发现了一组具有广泛衰老细胞清除活性的氯乙酰胺类化合物（SCLA1-4），并确定了GPX4是其作用靶点。该研究进一步发现，衰老细胞实际上处于铁死亡启动状态，表现出高水平的氧化应激和细胞内 Fe2+，但它们同时上调了 GPX4 表达水平以防止氧化脂质积累，从而阻止了铁死亡的发生。使用 SCLA1-4 或 GPX4 抑制剂能够选择性诱导衰老细胞的铁死亡，从而清除衰老细胞。在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中，将抗癌疗法与 GPX4 抑制剂联合使用可消除衰老肿瘤细胞。

总的来说，这项研究表明，衰老细胞依赖 GPX4 来防止铁死亡，而 GPX4 抑制剂能够杀死衰老细胞。这为衰老以及癌症等衰老相关疾病的治疗带来了新的思路和治疗靶点。

衰老细胞：既是“卫士”，也是“祸根”

我们的细胞在遭受损伤或癌变风险时，会启动一种保护机制——细胞衰老（Cell Senescence），它们会永久退出细胞周期，停止分裂，以防止有害细胞扩散，限制纤维化和癌症的发生，这原本是身体的自我保护。

然而，这些衰老细胞并不会乖乖死去。它们长期滞留在组织中，分泌大量炎性因子，破坏周围环境，就像体内的“僵尸细胞”，反而驱动着机体的衰老和多种疾病的发生。因此，选择性清除衰老细胞的药物（Senolytics），有望延长寿命和健康寿命，被视为治疗包括癌症在内的年龄相关疾病的明星策略。

大海捞针：锁定新型衰老细胞清除剂

为了找到能精准狙杀衰老细胞的新武器，研究团队进行了一次大规模的“大海捞针”式筛选。他们测试了一个包含 10480 种亲电化合物（Electrophilic compound）的庞大化合物库。

为什么是亲电化合物？这类化合物能像“魔术贴”一样，与蛋白质上的特定氨基酸（例如半胱氨酸）形成稳定的共价键，从而高效抑制靶点蛋白的功能，是近年来药物研发的热门方向。

研究团队在多种诱导衰老的细胞模型中进行筛选，最终从亲电化合物库中找到了 38 个能够选择性杀死衰老细胞的候选化合物。其中，有 4 个结构相似的氯乙酰胺类化合物（简称 SCLA1-4） 表现尤为突出，它们能高效、选择性清除由化疗药、靶向药诱导产生的多种衰老细胞，包括肺癌细胞、黑色素瘤细胞、前列腺癌细胞和乳腺癌细胞。

揭秘靶点：GPX4——衰老细胞的“生命线”

这些氯乙酰胺化合物是如何工作的？它们的靶点是什么？研究团队通过基于活性的蛋白质分析结合功能检测，确定了谷胱甘肽过氧化物酶GPX4是这些化学物的作用靶点。

而GPX4是细胞抵抗铁死亡的核心卫士。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。该研究发现，衰老细胞其实处于一个非常危险的“走钢丝”状态：

• 高危环境：它们内部活性氧（ROS）水平很高，亚铁离子（Fe²⁺）大量积累，脂质代谢也发生改变，这些都为铁死亡的发生准备了充足“燃料”。

• 紧急加固：为了不让自己坠入铁死亡的深渊，衰老细胞大幅上调了 GPX4 表达水平，GPX4 作为一种谷胱甘肽过氧化物酶，能够及时清除脂质过氧化物，防止细胞铁死亡。

而 SCLA 化合物以及已知的 GPX4 抑制剂（例如 RSL3），正是通过结合并抑制 GPX4，导致脂质过氧化失控，从而选择性地引导衰老细胞走向铁死亡。该研究还发现，使用铁死亡抑制剂（例如 Ferrostatin-1）可以完全挽救 SCLA 化合物引起的衰老细胞死亡。

强强联合：抗癌治疗的新助攻

更令人振奋的是，这项研究发现了 GPX4 抑制剂的潜在治疗价值——清除衰老的癌细胞。

在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，将 GPX4 抑制剂与常规抗癌疗法（例如化疗、靶向药）联用，能够更有效地清除由治疗诱导产生的衰老的癌细胞，从而防止癌症复发。这意味着，未来或许可以在化疗或放疗后，使用 GPX4 抑制剂作为辅助手段，更彻底地清除治疗后的癌细胞，改善癌症治疗效果，防止癌症复发。

总的来说，这项研究不仅发现了一类全新的 Senolytic 化合物，更揭示了一个深刻的生物学原理：衰老细胞通过上调 GPX4 来抵御其内在的铁死亡倾向，而这恰恰成了它们可以被精准攻击的“阿喀琉斯之踵”。

靶向 GPX4 诱导铁死亡，为开发抗衰老、治疗年龄相关疾病以及提高癌症疗效提供了全新的策略和方向。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01921-z