详述非人灵长类常见病毒、细菌、真菌和寄生虫感染

食蟹猴（Macaca fascicularis）是当前临床前安全性评价中最常用的非人灵长类（NHP），恒河猴（Macac amulatta）使用较少，普通狨猴（Callithrix jacchus，新世界猴）偶有应用。选择NHP的主要原因在于其对生物药的高度特异性以及与人类高度相似的药理学反应。

与其他实验动物不同，彻底清除NHP群体中的病原体极为困难。多种病原体持续威胁着动物个体健康、整个种群的稳定性和研究数据的可靠性（可能造成结果混淆或误判）。

尽管近几十年来，通过改进饲养管理、检疫和病原清除措施，已在防控重大疫情方面取得显著进展，但以下问题依然严峻：1）供需矛盾加剧：由于生物医药研究对猕猴需求激增，导致全球供应短缺。除传统的毛里求斯来源食蟹猴外，中国及东南亚地区的进口量大幅上升；2）地理来源多样性带来新风险：不同地区NHP对原发性或机会性病原体的易感性存在差异。这些动物可能自身感染新型或地方性病原，或成为病原传播源，污染原本洁净（如SPF级）的研究种群，或干扰研究结果。另外，若涉及人畜共患病原（如某些病毒、细菌），还可能威胁研究人员健康。

在自然状态下，宿主与病原体长期共演化，形成相对稳定的共生关系，通常不引起明显疾病。但当宿主免疫系统受损时（如因环境应激、免疫抑制病毒感染或接受免疫调节药物试验），这种平衡被打破，可能导致潜伏病原再激活，严重甚至致死性疾病。典型例子，几乎所有旧世界和新世界NHP都终身携带巨细胞病毒（CMV）、淋巴隐病毒（LCV，类似EB病毒）。免疫抑制状态下CMV可引发进行性细胞溶解性疾病，LCV则可导致淋巴组织增生性疾病。目前，对于病原体诊断还有些难点，原发感染与潜伏再激活的临床病理表现常不同，易造成误诊。例如，恒河猴在免疫抑制下，原发性猿猴多瘤病毒感染（SV40）表现为脑膜脑炎；复发性感染则表现为进行性多灶性白质脑病（PML）。

由于完全无菌的NHP种群既不可行也不符合伦理，现行防控策略包括：1）采购前评估：严格审查供体种群的健康状况与病原谱；2）强制隔离检疫；3）预防性健康计划（如疫苗、驱虫）；4）特定病原的清除与控制；5）从业人员职业健康与生物安全防护。

可能影响猕猴健康，或干扰猕猴相关研究结果解读的常见原发性及机会性病毒、细菌、寄生虫和真菌感染如下表所示：

传统诊断依赖于流行病学信息，临床、大体及组织病理学表现，靶向性分子定位技术（如免疫组化、原位杂交）。但这些方法存在固有偏倚和覆盖范围有限的问题——仅能识别已知或预设的少数病原。新一代测序技术（NGS）带来突破，可进行无偏倚的宏基因组分析，成本效益高、数据分析流程成熟。适用于多种样本，包括全血、血浆、尿液、脑脊液、粪便、组织等，能有效揭示感染在研究干扰中的潜在作用，发现罕见或全新病原体，避免因未知感染导致研究结论偏差。

病毒感染

猿猴β逆转录病毒（Simian Betaretroviruses，又称猿猴D型逆转录病毒）

猿猴β逆转录病毒属于逆转录病毒科（Retroviridae）正逆转录病毒亚科（Orthoretrovirinae）。该病毒存在内源性和外源性两种形式，在灵长类动物中较为常见。

主要宿主：亚洲猕猴（如食蟹猴、恒河猴、猪尾猴等）是外源性病毒的主要自然宿主。

血清型：目前已鉴定出7种不同的猿猴逆转录病毒（SRV）血清型（SRV-1至SRV-7），依据中和试验和基因差异划分。

食蟹猴和猪尾猴主要感染SRV-2，恒河猴则以SRV-1为主。但在同一饲养环境中，不同猕猴可能携带任意血清型。

地理差异：毛里求斯来源的食蟹猴通常无SRV感染；印尼来源的食蟹猴感染率可高达50%。新世界猴（如狨猴、卷尾猴等）对SRV具有天然抗性。

传播方式：1）水平传播：主要通过咬伤导致唾液或血液接种；2）垂直传播：也可由母体传给子代。

隐性带毒者（病毒阳性但抗体阴性个体）在群体中对病毒持续传播起关键作用。

SRV可感染多种细胞类型，包括：CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞、脉络丛细胞。

感染结局有三种可能：1）病毒清除；2）无症状携带状态：表现为全身淋巴结肿大，伴滤泡性和副皮质区淋巴组织增生；3）快速致死性免疫抑制病：脾脏、淋巴结、胸腺出现显著淋巴组织耗竭；受累淋巴结副皮质区淋巴细胞和浆细胞被组织细胞取代，小动脉玻璃样变；骨髓可呈低增生或高增生，导致贫血和粒细胞减少；T/B细胞功能受抑、免疫球蛋白合成异常、细胞因子/趋化因子谱改变；易继发感染和肿瘤。目前尚不清楚SRV导致淋巴组织耗竭的具体机制。

SRV引起的获得性免疫缺陷主要表现为机会性感染，常见包括：化脓性细菌感染（如马红球菌）；走马疳（Noma/Cancrumoris），一种快速进展的坏死性口腔炎和牙龈炎，为多微生物混合感染，常继发于SRV免疫缺陷；播散性巨细胞病毒（CMV）、腺病毒、念珠菌病、隐孢子虫病等。

此外，SRV-2与腹膜后纤维瘤病相关，该病需与腹膜后纤维瘤相关疱疹病毒（RFHV）共同作用。在SRV感染的食蟹猴中，偶见B细胞淋巴瘤报道。

诊断方法：病毒可在组织中通过免疫组化（IHC）或原位杂交（ISH）检测，定位于免疫细胞和上皮细胞；在亚临床感染中，脉络丛细胞可长期携带病毒而不引发免疫反应。

SRV被认为是猕猴群体中最主要的免疫抑制病因，严重影响动物群体健康，生物医学研究结果的可靠性（作为混杂变量）。

防控与检测策略方面，仅靠血清学检测不足。因存在“抗体阴性但抗原阳性”的带毒个体。PCR联合血清学检测（如ELISA）是当前灵长类研究机构的标准筛查流程。

SRV的人畜共患潜力尚未完全明确，但目前认为风险极低。

麻疹病毒

麻疹病毒属于副黏病毒科（Paramyxoviridae）麻疹病毒属（Morbillivirus）。人类是麻疹病毒的唯一自然宿主。在NHP中，感染通常由受感染的人类饲养员传播。

病毒可在NHP群体中快速传播，途径包括气溶胶、直接接触、污染物（fomites）。感染动物在出现临床症状前即可通过气溶胶传播病毒。几乎所有NHP物种均易感。

麻疹病毒感染可导致：显著的胸腺萎缩和淋巴组织耗竭，引发临床上显著的免疫抑制；淋巴器官中常见淋巴细胞坏死、耗竭及无病毒包涵体的多核巨细胞；即使临床症状已消退，免疫抑制依然可持续数月；可干扰基于免疫学的检测，如结核菌素试验；严重时可诱发机会性感染，如巨细胞病毒（CMV）和腺病毒。

临床与皮肤典型表现为斑丘疹，尤其在面部和腹部少毛皮肤处明显。可进展为干燥或鳞屑性脱屑性皮炎。此皮炎可能为Arthus型反应（抗原-抗体复合物介导），因其与循环中中和抗体水平上升相关。

组织学特征：轻度红斑、角化不全性角化过度；出现含多达20个核的多核合胞体细胞；毛囊坏死具有特征性；Koplik斑（口腔黏膜上的小白点）虽具诊断特异性，但并非总能观察到。

系统性病变：疾病进展可累及肺部，表现为增生性与坏死性细支气管间质性肺炎；合胞体细胞、II型肺泡上皮细胞和组织细胞内可见嗜酸性胞浆和/或核内病毒包涵体；常因上皮损伤和免疫抑制继发细菌性肺炎；胃肠道方面，尤其在新世界猴中，可出现坏死性和增生性胃肠炎；其他器官（如唾液腺、胰管、甲状腺、肝脏、脑）也可能检出病毒包涵体；罕见并发症包括流产、神经系统症状。

确诊手段：从鼻咽分泌物、全血或白细胞层中分离病毒。

辅助诊断：使用商品化抗麻疹病毒基质蛋白抗体，通过免疫组化定位病毒抗原于合胞体、上皮细胞和免疫细胞中。

推荐免疫程序（针对幼年猕猴）：3月龄及以上接种人用减毒活麻疹疫苗；6周后加强一剂。自然感染或疫苗接种后，NHP可获得终身免疫；

猴疱疹病毒1型（Macacine Herpesvirus-1，又称B病毒/Herpes B Virus）

B病毒属于α疱疹病毒亚科单纯疱疹病毒属。在猕猴群体中高度地方性流行，通常以潜伏感染形式存在。

再激活诱因尚不完全清楚，但可能包括：社会结构变动、运输或搬迁带来的应激；发热、紫外线照射；组织或神经损伤；免疫抑制状态；宿主与传播。

自然宿主：亚洲猕猴（如恒河猴、食蟹猴等），感染通常无症状或轻微自限。

非自然宿主（如人类及其他非猕猴灵长类）：感染可导致致命性播散性疾病。

排毒途径：猕猴可周期性通过口腔、眼、生殖道分泌物排出病毒。

传播方式：性接触为主要途径，其他包括咬伤、污染物、过度拥挤、卫生条件差等。

临床表现方面，在猕猴中多为轻度、自限性，表现为口腔或生殖器黏膜水疱和溃疡，通常10–14天内自愈；播散性感染罕见，但一旦发生常致死；病程可呈暴发性或缓慢进展，且病因易被忽视，增加人畜传播风险。

在人类中（人畜共患）：特征为上行性麻痹，病死率极高。常见感染部位为颊黏膜、牙龈、结膜、肛周、生殖器黏膜。

局部表现为红斑、水疱、溃疡。

组织病理学特征：角质形成细胞出现气球样变性，继而形成水疱，伴炎性细胞浸润；可见含嗜酸性至嗜碱性核内包涵体的多核合胞体细胞；内皮细胞坏死，亦可见核内包涵体；播散性感染时，多个器官（肝、肺、脑、肾上腺、淋巴组织）出现广泛、多灶性出血性坏死。

诊断方面存在一些挑战。血清学检测方面，初次感染后很快血清阳转，常伴随临床症状消退；但假阴性结果和潜伏感染会影响判读；PCR检测因病毒间歇性排毒，敏感性有限；免疫组化（IHC）可使用商品化的抗人单纯疱疹病毒1型（HSV-1）兔多抗检测病变组织中的病毒抗原。不过，该抗体识别所有单纯疱疹病毒共有的糖蛋白，无法特异性确认B病毒感染；

确诊方法：需依赖病毒分离培养或分子检测（如特异性PCR、测序）；样本可送至美国国家B病毒资源实验室（佐治亚州立大学，亚特兰大）进行专业诊断。

免疫抑制状态（如SRV感染或使用免疫抑制药物）可诱发B病毒再激活并致病甚至致死：

案例1：一项6个月毒理研究中，14只食蟹猴中有3只接受高剂量免疫抑制剂后，于第3个月出现B病毒口腔病变，因人畜共患风险被迫提前终止实验。

案例2：两只同笼成年食蟹猴因SRV感染导致免疫抑制，死于致命性播散性B病毒感染。

防控建议方面，B病毒属于高人畜共患风险，对人类具有极高致死性。强烈建议在可能导致免疫抑制的研究模型中，必须使用SPF动物。

个体B病毒状态判定困难：血清学和病毒分离均有局限；SPF状态需基于该动物及其所有接触史的完整病毒学记录。

通用防护原则：应视所有猕猴为潜在B病毒携带者；必须采取严格生物安全防护措施（如佩戴面罩、护目镜、手套，避免直接接触体液等）。

巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）

CMV属于β疱疹病毒亚科，具有缓慢细胞溶解性。

命名由来：感染细胞表现为胞浆肿大（cytomegaly）和核肿大（karyomegaly）。

宿主特异性：通常宿主范围较窄，但种间传播仍可能发生。

普遍性：在人类和非人灵长类中广泛存在，常引起无症状的持续性感染；成年猕猴群体中血清阳性率接近100%。

传播与潜伏：病毒以潜伏感染形式长期存在；可周期性从唾液、乳汁、尿液等体液中排出；猕猴常在出生后第一年内感染；既往免疫不能阻止再次感染。

潜伏主要发生在：腺体组织、淋巴网状细胞、肾脏。与α疱疹病毒（如HSV、B病毒）不同，不潜伏于神经元。

临床表现方面，免疫健全动物无临床症状；免疫抑制动物（如因SIV、SRV、麻疹病毒感染，或接受免疫调节药物）可出现严重机会性病变，包括肺炎（最常见）、脑脊髓炎、胃肠炎、睾丸炎、神经炎、血管炎。

组织病理特征：中性粒细胞为主的炎症反应；感染细胞显著肿大；胞浆和/或胞核内可见典型“猫头鹰眼”样包涵体。

诊断方面，血清学检测和PCR可用于评估暴露或活动性感染；免疫组化（IHC）可提高诊断敏感性；已开发出针对恒河猴CMV（Rh CMV）的抗体，可在间质细胞、内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等中检出病毒抗原。

在猕猴模型中，CMV常在以下情况下引发疾病：自然或实验性病毒感染（如SIV、SRV、麻疹病毒）；免疫调节药理模型（如抗-CD40、抗-MHCII抗体治疗）；慢性毒理研究中使用免疫调节药物时偶有发生；Rh CMV感染可干扰免疫功能，导致播散性、常致死性疾病。

预防与治疗方面，对高风险动物（如接受免疫抑制治疗者），可考虑预防性抗病毒治疗，包括：更昔洛韦、膦甲酸钠、苯并咪唑核苷类药物。这些药物可与免疫抑制方案联合使用，以预防致命性CMV病。

猴疱疹病毒4型（Macacine Herpesvirus 4，即恒河猴淋巴隐病毒RhLCV）

RhLCV属于γ疱疹病毒亚科，是NHP中的淋巴隐病毒（LCV）。在基因组序列和致病性方面与人类的EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV/HHV-4）高度相似；

已鉴定出两种恒河猴LCV亚型：RhLCV-1和RhLCV-2，但尚未发现其在病理上存在显著差异。LCV同源病毒也存在于旧世界猴（如猕猴）和新世界猴中。

感染主要通过口腔分泌物传播。幼猴在4–6月龄时母源抗体逐渐消失，随即易感并迅速血清阳转。到2岁龄时，几乎所有猕猴均已感染并终身携带病毒。病毒主要感染B淋巴细胞，以潜伏状态长期存在；在特定条件下可再激活，进入裂解复制周期，并周期性排毒。

临床表现方面。免疫健全个体原发感染通常无症状。免疫缺陷个体（如SIV感染或接受免疫抑制治疗）出现上皮增生性疾病，类似人类HIV/AIDS患者中的口腔毛状白斑。病变部位包括口腔黏膜、食管，偶见于有毛皮肤。

组织学特征：局灶性角化不全性角化过度±棘层肥厚；上皮细胞气球样变性；胞核内可见嗜碱性、砖形病毒包涵体。

B细胞恶性淋巴瘤：类似人类AIDS相关的非霍奇金淋巴瘤；多为CD20阳性B细胞来源；病理类型包括大细胞型、免疫母细胞性、Burkitt样；常发生于结外部位：鼻腔、眶周组织、胃肠道、泌尿生殖道、心肌、中枢神经系统等。

其他病变：毛里求斯来源的食蟹猴中曾报道生殖器疣样病变，与LCV DNA相关。组织学表现为嗜酸性/中性粒细胞/淋巴浆细胞性炎症、表皮增生、胶原基质增多。

T细胞免疫（尤其是细胞毒性T细胞）在抑制LCV诱导的淋巴组织增生中起关键作用。免疫抑制状态（如器官移植后使用免疫抑制剂）可导致潜伏LCV再激活，引发移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD），与人类移植患者情况相似。

诊断方法方面：1）IHC：抗EBV核抗原2（EBNA2）单抗标记潜伏感染细胞；抗EBVBZLF1抗体标记裂解期感染细胞；2）原位杂交（ISH）：使用针对RhLCV编码的EBER的RNA探针，敏感性更高；3）PCR检测：可在外周血细胞中检出EBER，证实持续感染。

高血清阳性率使得获取LCV阴性猕猴用于常规研究极为困难。LCV再激活可能干扰研究结果，尤其在使用免疫调节剂或存在免疫抑制病毒感染（如SRV）时。推荐在启动免疫调节研究前，对所有实验动物进行LCV筛查，确保对照组与给药组病毒状态一致（均为阳性）。若无法提前检测，应保存给药前及研究期间的血清样本，以备后续分析疑似LCV再激活事件。

另外，与CMV不同，预防性使用抗病毒药物（如更昔洛韦）无法阻止LCV相关的淋巴组织增生性疾病。

猿猴腺病毒（Simian Adenoviruses）

猿猴腺病毒属于腺病毒科（Adenoviridae）。腺病毒通常具有较窄的宿主范围，但亲缘关系较近的物种间可能发生交叉感染。已从NHP中分离出超过50种血清型。近年通过高通量测序（NGS），Handley等人在圈养猕猴群体中发现多种新型腺病毒，但其致病性尚不明确。

主要传播方式：气溶胶传播、粪-口途径。病毒可在扁桃体和肠道上皮中长期潜伏。

36%–90%的圈养NHP会持续或间歇性地通过粪便排毒。

在免疫健全动物中，感染多为自限性，并转为持续性无症状携带状态。

免疫抑制动物（如因使用免疫调节药物，或合并麻疹病毒、SIV、SRV等免疫抑制性病毒感染）可能出现严重疾病，包括胃肠炎、肝炎、肾炎、胰腺炎。

新生幼猴比成年个体更易出现明显临床症状。

病理变化方面。气管、支气管、细支气管及肺泡上皮细胞坏死，伴中性粒细胞和巨噬细胞浸润，可合并角膜结膜炎。胃肠道病变常呈节段性分布，具体部位与病毒基因型相关，受累区域常见糜烂或溃疡。胰腺（较少见但典型）引起慢性活动性炎症，腺泡细胞广泛坏死，伴多灶性或局部广泛纤维化。

组织学特征：上皮细胞核内可见嗜碱性病毒包涵体，周围有明显晕环（halo）；电镜下可见病毒颗粒呈结晶样排列。

IHC有助于与其他引起核内包涵体的病毒（如CMV、SV40）鉴别；可使用商品化的抗Adeno3病毒抗原抗体，该抗体可识别所有腺病毒血清型。

血清型鉴定需依赖：病毒分离、PCR扩增结合测序。

腺病毒感染是免疫抑制研究中的重要混杂变量，可能干扰实验结果。目前无特异性抗病毒药物可用于治疗。尚无可用疫苗。防控策略方面，建议减少易感动物接触含病毒的气溶胶或粪便，加强生物安全措施，如隔离新进动物、改善环境卫生、避免过度拥挤等。

猿猴病毒40（Simian Virus 40, SV40）

SV40和CPV属于多瘤病毒科（Polyomaviridae），是亚洲猕猴（如恒河猴、食蟹猴）中常见的潜伏性感染病原。血清学证据表明，健康圈养猕猴中无症状SV40感染非常普遍。病毒主要潜伏于肾脏组织，并通过尿液排出，可能在传播中起重要作用。

致病条件与临床表现方面，在免疫健全动物中通常不引起疾病；免疫抑制状态下（如SIV感染或接受器官移植相关的免疫抑制治疗）可导致临床疾病。

临床症状呈缓慢进展性，主要累及：中枢神经系统（CNS）、肺部、肾脏。

主要病理变化

1.中枢神经系统病变

靶细胞：少突胶质细胞（oligodendrocytes）。

典型病变：白质和室管膜下区多灶性脱髓鞘，少突胶质细胞和星形胶质细胞内可见大型嗜碱性核内病毒包涵体。病变进展可出现胶质增生和星形胶质细胞增生。此类病变与人类免疫缺陷患者中的进行性多灶性白质脑病（PML）高度相似。PML样病变通常由潜伏感染再激活引起。

此外，在SIV感染猕猴中还观察到一种不伴脱髓鞘的SV40特异性脑膜脑炎，提示SV40可表现为以脑膜脑炎为主的原发性中枢神经系统疾病。

2.肾脏病变

间质性肾炎，主要累及肾小管。肾小管上皮细胞内可见典型病毒包涵体。

3.肺部病变

较少见，表现为增生性间质性肺炎。

4.CPV相关病变（在食蟹猴中）

在肾移植研究中使用免疫抑制方案后，可出现肾小管间质性肾炎、肝炎、肺炎。

诊断方法方面。IHC显著提高诊断敏感性，可使用商品化抗体检测，如SV40大T抗原（T antigen）、病毒衣壳蛋白VP1。这些分子定位工具常能检出常规组织学无法发现的更多感染细胞。电镜检查在典型病变中可见多瘤病毒颗粒，具有诊断价值。血清学筛查可用于研究前评估动物是否携带病毒（尤其当多瘤病毒感染被视为潜在混杂因素时）。

治疗与防控方面，目前无特异性抗病毒治疗，无预防性疫苗或药物。建议在开展可能受多瘤病毒影响的研究前，对猕猴进行血清学筛查。若无法获得阴性动物，应确保实验组与对照组病毒状态一致，以减少干扰。对免疫抑制模型需高度警惕SV40/CPV再激活风险。

猿猴细小病毒（Simian Parvovirus）

猿猴细小病毒与人类B19病毒（Human B19 virus）密切相关。具有高度嗜红系细胞的特性，主要靶向骨髓中的红细胞前体。

临床表现方面。免疫健全猕猴感染通常无症状。免疫抑制猕猴（如接受器官移植免疫抑制治疗）可发生严重疾病，主要表现为正细胞、正色素性、非再生性贫血；贫血常因免疫抑制的其他效应而加重。

病理与诊断特征

骨髓病变：红系和髓系细胞发育异常；巨核细胞增生；感染细胞核内可见嗜酸性核内病毒包涵体。

超微结构：电镜下可见直径约24nm的病毒颗粒，呈小簇状排列。

检测方法：原位杂交（ISH）比常规染色更敏感，能检出更多感染细胞。

单一检测手段不足，主要因为存在两种状态：病毒血症但抗体阴性（急性感染期）；无病毒血症但抗体阳性（既往感染/恢复期）。

推荐联合检测：PCR（检测病毒DNA）、血清学（检测抗体）

在接受实体器官移植免疫抑制方案的猕猴中，需高度警惕细小病毒感染。对计划纳入免疫抑制研究的动物进行PCR+血清学联合筛查，有助于减少该病毒作为混杂变量对实验结果的干扰。

尚无特异性抗病毒药物可用于治疗细小病毒感染。在出现急性溶血危象时，糖皮质激素（如皮质类固醇）可能有一定缓解作用。

细菌感染

结核分枝杆菌感染

尽管在结核病（TB）检测和饲养管理方面已有改进，但由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）引起的结核病在NHPs中仍是一个重要问题。原因包括具有传染性；具有人畜共患潜力（可从动物传播给人或反之）；能够建立潜伏性感染。

美国疾病控制与预防中心（CDC）的一项大规模调查显示，进口NHP中结核病的患病率较低，大多数动物无临床症状且结核菌素皮试呈阴性。然而，这些无症状、检测阴性的动物一旦引入科研饲养群体，可能引发群体性暴发。此外，受感染的饲养人员也可能将分枝杆菌带入动物群体。

全球约32%的人口感染了结核分枝杆菌，高发地区包括印度、亚洲和非洲——而这些地区恰恰是美国进口NHP的主要来源地。

主要传播途径为气溶胶传播。其他途径包括经口摄入、直接接触、污染物（如被污染的体温计、纹身针等）。

感染后若宿主免疫功能低下或免疫应答不足，被感染的巨噬细胞可从原发部位（通常为肺部）迁移，在远处器官形成肉芽肿。临床症状常不典型。在猕猴中，不明原因的体重下降应引起对结核病的怀疑。

大体病变：肺门淋巴结和肺部可见干酪样肉芽肿（“结核结节”），可融合、液化或形成空洞；在播散性病例中，肝、脾及其他内脏器官也常见肉芽肿。

组织学特征：肉芽肿中心为干酪样坏死；周围环绕上皮样巨噬细胞、朗汉斯型多核巨细胞及淋巴细胞；成熟病灶外围有淋巴细胞和纤维结缔组织包绕；抗酸染色可在干酪样核心或周围巨噬细胞中发现抗酸杆菌，但常需检查多个切片和多个肉芽肿才能检出病原体。

诊断方面存在一定挑战。目前尚缺乏便捷、敏感且特异的活体诊断方法。

标准筛查方法：结核菌素皮试（皮内注射哺乳动物旧结核菌素，观察迟发型超敏反应）。不过，该方法对潜伏感染动物不敏感，易出现假阴性。建议定期重复检测，以发现新近感染或再激活病例。

可在皮试基础上，联合使用其它辅助诊断工具，如PRIMIGAM试剂盒，可检测全血白细胞在分枝杆菌抗原刺激下产生的干扰素-γ；或者Prima TBSTAT-PAK试剂盒，可检测血清中针对多种分枝杆菌蛋白的抗体。这类方法的局限性包括环境中的非典型分枝杆菌可能导致假阳性；使用免疫抑制剂或合并其他疾病（如麻疹病毒感染）可能导致假阴性，因为上述三种检测均依赖于功能性免疫系统。

确诊金标准：分枝杆菌培养；PCR检测也可辅助诊断，但其敏感性和特异性尚未经过严格验证。

即使当前结核病发病率下降，在科研饲养群体中仍可能发生局部暴发。例如，一项规范的毒理学研究中，8只动物因气溶胶传播在两个不同房间内感染，直接影响了研究结果。因此，对NHP持续进行结核病筛查至关重要，不可因发病率降低而放松警惕。

卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）

旧称Branhamella catarrhalis，为双球菌，是人类和非人灵长类动物鼻咽部的正常菌群。

致病性方面，可引起猕猴鼻出血（“血鼻综合征”），无论其免疫状态是否正常。疾病通常轻微且自限性，但在使用免疫调节药物时可能发展为重症。在评估免疫调节类药物的毒理学研究中，需密切监测动物是否出现卡他莫拉菌引起的鼻出血，以免干扰实验结果。

可选用以下抗生素治疗：阿莫西林/克拉维酸；广谱头孢菌素；新型大环内酯类（如阿奇霉素、克拉霉素）；甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）；四环素类；氟喹诺酮类。

NHP鼻出血还有其他可能病因，比如猴出血热、埃博拉-雷斯顿病毒感染。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）

为螺旋状或弯曲、具鞭毛的革兰阴性杆菌。定植于人类及部分非人灵长类动物的胃黏膜。

与人类胃炎、消化性溃疡、胃腺癌及胃黏膜相关淋巴组织（MALT）密切相关。

在猕猴中的自然感染特点：通常无临床症状。

病理表现包括：胃窦部上皮增生；淋巴浆细胞浸润；黏膜糜烂。胃窦炎的发生率可能因猕猴的地理来源不同而存在差异。

寄生虫感染

疟疾（Malaria）

疟疾由疟原虫属（Plasmodium）原虫引起，是从疟疾流行区进口的NHP中最常见的寄生虫病之一。食蟹猴中曾报告感染率高达43%，而恒河猴、狨猴和夜猴中自然感染较为少见。已知至少有26种疟原虫可自然感染野生NHP。

其中，以下5种具有人畜共患潜力，可感染人类：P.brasilianum; P.cynomolgi; P.inui; P.knowlesi; P.simium.

感染始于受感染的雌性按蚊叮咬，将子孢子（sporozoites）注入宿主外周血。子孢子侵入肝细胞，进行红细胞外期发育（潜伏期）。随后进入红细胞内裂体增殖，导致血管内溶血→贫血、血红蛋白尿性肾病（高虫荷时）；被感染的红细胞被网状内皮系统清除→血管外溶血、贫血、脾肿大。

显微镜下可见：库普弗细胞（肝）和脾巨噬细胞胞浆内含棕至黑色颗粒状疟色素。

常规诊断：通过厚薄血涂片镜检，观察红细胞内的疟原虫。

食蟹猴慢性感染诊断较困难：虫荷低；裂殖具有周期性；常需连续多日采血涂片才能确诊。

分子检测：已有商业化的定量PCR（qPCR）可用于血液中疟原虫检测。

局限性：目前尚无方法检测肝内休眠的红细胞外期疟原虫。

临床表现方面，食蟹猴通常能良好控制感染，多呈亚临床感染。但在应激或实验性免疫抑制（如使用免疫调节药物）情况下，可能发生暴发性复燃。

随着来自中国和东南亚疟疾流行区的NHP使用增加，疟疾感染可能干扰药物安全性评价，尤其是涉及免疫调节类化合物的研究。目前许多制药公司依据qPCR检测结果，仅使用疟疾阴性猴开展研究。

疟疾的治疗药物包括氯喹、伯氨喹。

预防措施也很关键。严格蚊媒控制——对实验室动物设施至关重要，以防止传播。

克氏锥虫感染（Chagas病/美洲锥虫病）

在专门繁育的猕猴（如食蟹猴）中，原因不明的心脏病变较为常见，常被误认为是背景性或偶发性改变。然而，多种病原体可引起心肌病变，尤其在自发感染或免疫抑制状态下，应纳入鉴别诊断，包括：Sarcocystis spp.（肉孢子虫）、Trypanosoma cruzi（克氏锥虫）、Toxoplasma gondii（弓形虫）、Encephalitozoon cuniculi（兔脑炎微孢子虫）、脑心肌炎病毒（EMCV）。

近期两项基于PCR和血清学的研究发现，美国德克萨斯州的食蟹猴科研群体中，T.cruzi感染率较高。其中一项研究显示，19例存档的淋巴细胞性心肌炎样本中，17例（89%）感染。表明T.cruzi可能是导致猕猴心肌炎的重要但常被忽视的病因。

Chagas病（美洲锥虫病）由血液鞭毛虫——克氏锥虫（T.cruzi）引起，是一种热带寄生虫病，可感染人类及多种动物，包括NHPs。中美洲和南美洲较为流行。

自然传播途径：通过吸血锥蝽（Triatoma属）叮咬；锥蝽排泄物中的锥鞭毛体（trypomastigotes）经皮肤伤口或黏膜进入宿主；进入血液后侵入巨噬细胞或心肌细胞，转化为无鞭毛体（amastigotes），在细胞内形成假包囊（pseudocysts）。

疾病形式分为急性期和慢性期，主要累及心脏和胃肠道。

组织病理学特征：慢性淋巴浆细胞性心肌炎；心肌纤维轻度坏死、大量丢失；显著纤维化；受感染的心肌纤维内可见圆形或卵圆形假包囊（直径1.5–4μm），内含一个细胞核，一条与核平行的杆状动基体。

致病机制尚不完全清楚，可能涉及：原虫直接损伤；免疫介导损伤；微血管障碍；心脏自主神经系统破坏（“神经学假说”）。

鉴于T.cruzi在流行区感染率高，在开展药物安全性研究前，应对NHP进行T.cruzi筛查（如PCR或血清学检测），以减少混杂变量对实验结果的干扰。

目前尚无针对NHP的特效治疗方案，防控核心以消灭锥蝽媒介（昆虫控制）为主。

弓形虫病（Toxoplasmosis）

弓形虫病由顶复门寄生虫——弓形虫（T.gondii）引起，是免疫缺陷人类和猕猴的重要机会性感染。狨猴特别易感，可能在感染后5-6天内死亡。

猫科动物作为弓形虫的终末宿主，其粪便中排出的卵囊对其他哺乳动物及猫本身具有传染性。

感染途径：胎盘传播；摄入组织包囊（如食用未煮熟的肉类或接触被污染的食物/水）。

临床表现方面，新世界NHP（如南美洲产的猴子）中，疾病可能非常严重，表现为神经症状、腹泻、发热、咳嗽、流产或猝死。旧世界NHP（如亚洲和非洲产的猴子）中，感染通常是轻微或无症状的。

弓形虫感染常伴随坏死，并伴有中性粒细胞和组织细胞浸润于肺部、肝脏、中枢神经系统、胃肠道、骨骼肌及淋巴组织。在受影响组织中，速殖子呈现为细胞内的新月形或香蕉形结构，大小约为4-8μm*2-4μm。

使用吉姆萨染色和过碘酸雪夫氏染色（PAS）可突出显示这些生物体；免疫组化和电子显微镜检查有助于区分肉孢子虫属和新孢子虫属。

预防措施包括排除实验设施中的啮齿类媒介，防止其成为中间宿主并被NHP捕食；蟑螂也可能作为重要的机械载体，应避免饲料和垫料被猫粪污染。

结肠小袋虫（Balantidium coli）

是一种大型纤毛虫，寄生于新旧世界NHP的大肠中。寄生虫载量和发病率因来源不同而异。例如，在毛里求斯的食蟹猴中报告的发病率为13%，而在菲律宾和越南则分别为75%和65%。

多数情况下，感染不伴有临床症状或肠道形态变化，但在胃肠疾病患者中，结肠小袋虫的数量增加可能是由于炎症或正常肠道通过时间的变化所致。

毛滴虫属（Trichomonas spp.）

常见于猕猴的小肠和大肠中，通常不引起疾病，但在SIV相关的免疫缺陷猕猴中，偶尔可见寄生虫侵入黏膜固有层导致疾病。

鼠隐孢子虫样原虫

观察到存在于食蟹猴胃底部腺体上三分之一的微绒毛边缘，包括未处理和免疫抑制个体。这些原虫直径约3-8μm，代表了发育的不同阶段，包括滋养体、未成熟和成熟的裂殖体。电子显微镜下，寄生虫位于寄生泡内，并通过类似描述于寄生于啮齿动物胃腺的鼠隐孢子虫的显著供体器官附着于宿主细胞。受影响腺体的上皮细胞可能出现增多的淡色粘液分泌，伴或不伴有炎症反应。PCR分析表明该生物群与鼠隐孢子虫和安德森隐孢子虫相关联。

真菌感染

白色念珠菌感染（Candidiasis）

白色念珠菌（Candida albicans）引起的念珠菌病是NHP中最常见的真菌病。念珠菌属为广泛存在的双相性真菌，通常定植于消化道、生殖道黏膜及皮肤，属于正常菌群。年幼、免疫抑制或体弱动物更易发病。

危险因素包括：抗生素治疗；近期进口；年龄；合并分枝杆菌感染；自然或实验性逆转录病毒感染（如SIV）；寄生虫感染。

临床与病理表现

局部感染（鹅口疮/thrush）：表现为淡黄至白色黏附性斑块（假膜），覆盖于受累黏膜表面；假膜由假菌丝、芽生孢子（直径3–5μm）、脱落上皮细胞和中性粒细胞组成；PAS染色或Gomori六胺银染色（GMS）可清晰显示真菌结构。胃肠道感染罕见，但可伴发腹泻和厌食。

全身性感染：多见于使用抗生素或合并其他疾病的衰弱动物；可表现为发热、低血压性休克等严重症状。

治疗首选药物氟康唑。因该菌广泛存在于环境中，预防较为困难。

卡氏肺孢子菌感染（Pneumocystis carinii）

目前人类感染的种已更名为Pneumocystis jirovecii，而P.carinii主要指大鼠源性；但在NHP文献中仍常用P.carinii泛指肺孢子菌。

P.carinii属于专性胞外真菌病原体。在免疫抑制NHP中常见定植或感染。经气溶胶传播。

新生猴感染常无症状，可自行清除或成为携带者。

肺内生命周期包括：营养型/滋养体（1–4μm，薄壁），附着于I型肺泡上皮细胞；经三个孢子阶段发育为厚壁包囊（3–8μm，即子囊）。

临床疾病发生提示巨噬细胞功能或细胞免疫受损。免疫抑制期间，可因潜伏感染再激活或接触新感染源而发病。

临床症状包括呼吸困难、呼吸急促（与间质性肺炎相关）。

诊断手段：支气管肺泡灌洗液（BAL）细胞学检查；PCR检测肺孢子菌DNA；

病理变化：从多灶性至融合性间质性肺炎，或形成灰白结节；肺泡腔内可见淡粉色泡沫样物质；GMS染色或免疫组化可清晰显示酵母样包囊；炎症浸润通常较轻。

预防困难，建议将免疫抑制动物与新生猴隔离。可使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）进行预防性用药。

猴肺螨感染（Pneumonyssus simicola）

引起旧世界NHP的肺螨病（肺部螨虫感染）。历史上，在进口恒河猴肺部检出率高达100%，且可在实验室环境中传播。

组织学表现为以气道为中心的嗜酸性肉芽肿性炎症；可见双折射的金棕色螨虫色素；病变区域中可观察到螨虫切片。

得益于驱虫治疗和饲养管理改善，该病原体在国内NHP群体中已基本被清除。

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