警惕！瑞马唑仑的过敏风险与应对

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瑞马唑仑相关过敏反应的研究进展

史琪清 魏婉婷 陆智杰

复旦大学附属闵行医院（上海市闵行区中心医院）麻醉科

通信作者：陆智杰

Email: lzjwxyz@163.com

基金项目：国家自然科学基金面上项目（82371241，82171232）；上海市优秀学术带头人计划（22XD1404900）

【摘要】瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮䓬类镇静药，具起效快、代谢快及血流动力学稳定等优势，但瑞马唑仑会诱导过敏反应，表现为皮疹、喉头水肿、低血压甚至过敏性休克，机制涉及免疫球蛋白E(IgE)介导和非IgE介导反应。诊断依赖临床表现、血清类胰蛋白酶检测、皮肤试验及药物激发试验。一旦发生过敏反应，应立即停药并根据具体病情予以肾上腺素、液体复苏及呼吸支持。临床应加强术前评估与风险防控，未来研究应聚焦机制解析和高风险人群识别，以提升安全用药水平。

【关键词】瑞马唑仑；过敏反应；免疫球蛋白E

瑞马唑仑是一种近年来新获批准应用的超短效苯二氮䓬类镇静催眠药，其化学结构与咪达唑仑相似，但在分子侧链中引入了羧酸酯基团，使其可被体内组织酯酶，主要为羧酸酯酶1迅速水解为无药理活性的代谢产物，从而具备快速代谢和清除的特点［1-3］。瑞马唑仑静脉注射后可迅速达到有效血药浓度，并在停药后较快恢复意识，具有起效迅速、作用时间短及对呼吸循环影响较小等优势，已广泛应用于胃肠镜检查、门诊手术及全身麻醉的诱导与维持［4-7］。然而，瑞马唑仑会诱导过敏反应，部分可进展为严重甚至危及生命的过敏性休克。因此，深入了解瑞马唑仑相关过敏反应的流行病学特点、病理机制、临床表现及诊断与救治策略，对于规范临床用药、保障患者安全具有重要意义。

流行病学特征和病理机制

流行病学特征目前尚无大规模流行病学数据明确瑞马唑仑相关过敏反应的发生率，根据一项回顾性研究［8］汇总6 740例接受瑞马唑仑治疗的患者中，有10例出现明确的过敏反应，故推算发生率约为 0.15%。由于围术期多种药物同时使用、缺乏系统监测机制，瑞马唑仑相关过敏反应的真实发生率可能被低估。

病理机制瑞马唑仑相关过敏反应可能涉及多种免疫机制，主要包括免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介导的Ⅰ型超敏反应和非IgE介导的过敏反应。

（1）IgE介导的Ⅰ型超敏反应。在IgE介导的通路中，瑞马唑仑或其代谢产物作为外源抗原，首先被抗原提呈细胞摄取并加工为小肽片段，通过主要组织相容性复合物Ⅱ类提呈给辅助性T细胞（Th2）。随后，在IL-4和IL-13等细胞因子的刺激下，Th2细胞促进B细胞活化并发生同种型转换，产生特异性IgE抗体。这些IgE抗体可结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体，使机体处于致敏状态。再次接触瑞马唑仑时，抗原与IgE结合并交联高亲和力IgE受体，激活细胞内信号通路，诱导组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质释放，从而引发典型的速发型过敏反应，如皮疹、喉头水肿、支气管痉挛和低血压等［9-10］。瑞马唑仑与咪达唑仑在结构上具有高度相似性，可能存在交叉致敏现象。患者在使用咪达唑仑无不良反应的背景下，于首次使用瑞马唑仑时出现典型过敏反应，提示潜在的分子交叉反应风险［11］。

（2）非IgE介导的过敏反应。瑞马唑仑可能通过非特异性激活肥大细胞，引发非IgE依赖的过敏样反应。注射用瑞马唑仑制剂常以右旋糖酐40作为稳定剂，该辅料本身有可能诱发非免疫介导型全身过敏反应［12-14］。该类反应可能涉及右旋糖酐直接作用于肥大细胞膜或通过激活补体系统，诱导细胞脱颗粒及炎性介质释放。Mas相关G蛋白耦联受体X2是肥大细胞快速激活的重要靶点，不少药物可通过该受体诱导组胺等介质释放，与典型Ⅰ型过敏反应表现相似，但不依赖IgE抗体［15-17］。临床上，这类反应的症状（如皮疹、低血压、支气管痉挛等）与IgE介导的过敏非常相似，但皮肤点刺试验或皮内试验通常呈阴性，但是并不表明无过敏，而可能是由于IgG免疫复合物或补体介导的非IgE机制所致，这类途径在围术期快速反应中也具有重要意义。国产甲苯磺酸瑞马唑仑以甘氨酸为辅料，尚无相关过敏报告，提示其配方成分可能降低其致敏风险［18］。虽然大多数非IgE介导反应较轻，但在肥大细胞增多症患者或伴有特定免疫基础病者中，也可能诱发严重甚至致命的过敏样反应［19］。

临床表现与诊断标准

临床表现瑞马唑仑相关过敏反应的临床表现具有高度异质性，可累及多个系统，常在用药后数分钟内迅速出现。皮肤症状最为常见，包括潮红、瘙痒、荨麻疹、面部及四肢红斑等；呼吸系统症状表现为喉头水肿、支气管痉挛、咳嗽、喘息或呼吸困难，严重时可出现气道阻塞，危及生命［20］。心血管系统反应如低血压、心动过速、甚至循环衰竭亦时有报道，部分患者需紧急使用升压药物甚至心肺复苏［21-22］。此外，部分患者可出现胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛等。

诊断标准临床诊断首先依赖典型症状的快速识别，尤其是在静脉注射瑞马唑仑后数分钟内出现的多系统反应，应高度警惕药物相关过敏。实验室检查是辅助诊断的重要手段，其中血清类胰蛋白酶水平升高可提示肥大细胞脱颗粒。建议在过敏反应发生后30～90 min内采集血样检测急性期峰值，并在症状完全缓解后24 h以上再次采集基线水平，以提高诊断的可靠性。根据国际共识推荐，若急性期血清类胰蛋白酶水平超过基线值的（1.2 × 基线值+2） μg/L，则提示肥大细胞活化反应。组胺浓度检测亦可作为补充指标，但因其半衰期较短（约15～30 min），检测窗口期受限，临床应用受到一定限制。

为明确致敏药物，应在事件发生后至少4周进行皮肤测试，包括皮肤点刺试验及皮内试验。需注意，注射用苯磺酸瑞马唑仑中的右旋糖酐40可能通过非IgE机制诱发反应，此类反应在皮肤测试中可能呈阴性，因此皮肤试验阴性不能完全排除过敏风险。若皮肤试验结果阴性或不确定，且临床强烈怀疑与瑞马唑仑相关，可考虑在具备充分抢救条件的环境下开展药物激发试验，该试验被国际共识认为是确诊药物过敏的“金标准”［23］。

术中或围术期麻醉状态可能掩盖部分典型过敏表现，如意识改变、主诉缺失等，增加了识别的难度。因此，麻醉科医师应熟悉其潜在表现，具备快速识别和诊断的能力，以保障患者安全。

治疗方案与预防

急救处理方案一旦怀疑患者发生瑞马唑仑相关过敏反应，应立即中止瑞马唑仑的使用，并迅速启动标准化的急救流程。首要任务是保障气道通畅与充分氧合。若患者出现喉头水肿、气促、氧饱和度下降或发绀，应立即给予高流量氧气吸入，必要时进行辅助通气，严重者应尽早实施气管插管，预防气道完全阻塞。循环支持同样关键。对于出现低血压的患者，应迅速静脉输注等渗晶体液进行容量复苏，必要时可联合使用胶体液。在液体复苏效果不佳时，应及时使用血管活性药物以维持有效灌注压。其中，肾上腺素是治疗过敏反应的一线药物，其通过激动α及β肾上腺素能受体，可有效缓解支气管痉挛、增强心肌收缩力、收缩血管及提升血压［24］。推荐肌肉注射或静脉缓慢推注，根据患者体重及病情调整剂量。若出现心脏停搏，应立即进行高级生命支持措施，包括胸外按压、肾上腺素静脉推注及心电监护［20］。

初步稳定生命体征后，应立即给予抗过敏药物，包括H1受体拮抗剂（如苯海拉明）及H2受体拮抗剂（如雷尼替丁），以缓解皮肤瘙痒、荨麻疹及胃肠道症状［25-26］。糖皮质激素（如地塞米松、甲泼尼龙）可用于抑制延迟性过敏反应及减少复发风险，尽管其起效较慢，仍可作为辅助治疗的重要组成部分［11，27-28］。

在急救过程中，应持续监测患者生命体征（HR、BP、SpO2、RR）、尿量和意识状态，动态评估病情变化并及时调整治疗策略。为进一步明确诊断，建议在症状发作后2 h内采集血样检测血清类胰蛋白酶和组胺水平，并在24 h后再次采样作为基线比较。记录用药顺序、剂量、发作时间与症状表现，并保存可疑药品包装，以备后续过敏源分析。对于高风险患者或病情进展迅速者，推荐转入监护病房持续观察。瑞马唑仑相关过敏反应的急救处理需遵循“早识别、快停药、强支持、重复苏”的原则，麻醉及围术期团队应具备高度警觉性与熟练的应急反应能力，以最大程度保障患者安全。

长期管理与预防对于曾发生瑞马唑仑相关过敏反应的患者，规范的长期管理措施对于防止复发及确保今后医疗安全至关重要。首先，应在患者电子病历及纸质病历中明确标注对瑞马唑仑过敏，并在出院时向患者及家属详细告知过敏信息及潜在风险，提醒其今后就诊时主动告知医务人员。若患者有苯二氮类药物交叉过敏的可能性，应一并记录，避免其他同类药物使用。

在术前评估阶段，对于有药物过敏史或高风险人群（如既往使用咪达唑仑、右旋糖酐或其他镇静药物出现过敏反应的患者），应进行充分的过敏风险评估。必要时可考虑开展皮肤试验或药物激发试验，以明确个体是否对瑞马唑仑或其辅料（如右旋糖酐40）存在致敏风险。皮肤试验可能无法检测非IgE介导的反应，因此应结合既往临床表现和其他检测指标进行综合判断。

在临床应用中，对于初次使用瑞马唑仑的患者，特别是基础疾病较多或有过敏体质者，建议减慢药物注射速度并密切监测用药初期反应［29］。一旦出现不适症状，应立即中止用药并启动急救流程。同时，应加强麻醉科及相关科室医务人员的培训，提升对瑞马唑仑过敏反应的识别、处理与报告能力，建立院内药品不良反应报告机制，及时收集和反馈相关信息，以完善本单位风险防控体系［30］。

小 结

瑞马唑仑虽具有良好的临床镇静特性，但其潜在过敏风险不容忽视。在流行病学研究方面，可开展多中心、大样本前瞻性研究，明确其在不同人群、手术类型及剂量方案下的过敏反应发生率与危险因素，以为个体化风险评估提供科学依据。在机制研究方面，从分子与细胞水平解析瑞马唑仑相关IgE及非IgE介导过敏反应的核心通路，探讨其与药物结构、载体成分（如右旋糖酐40）及患者免疫背景之间的相互作用，进一步明确交叉致敏现象的生化基础。在诊断手段方面，应探索更具敏感性与特异性的体外检测方法，结合蛋白质组学、代谢组学等前沿技术，筛选潜在的生物标志物，以提升早期诊断准确率并降低对药物激发试验的依赖。在预防与干预策略方面，加强临床警觉与围术期监测，尝试构建基于临床特征与遗传信息的预测模型，用于识别高风险人群，同时开发具有更低致敏潜力的新型制剂载体或替代药物。未来可以聚焦于机制阐明、风险预测与精准防控三大领域，以期实现更安全、个体化的镇静管理，推动麻醉药物的合理使用与发展。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2026.03.016