Nature｜全球首个大样本队列前瞻性评估基因组指导的超说明书抗癌治疗效果

撰文 | 水王星

在晚期实体肿瘤治疗中，基于基因匹配的 超说明书用药（指适应证、剂量、给药途径或适用人群超出国家药监局核准的药品说明书范围的临床用药行为。） 已成为无标准治疗方案患者的重要选择，但这类用药的真实疗效、安全性与适用规范，一直缺乏大样本、系统性的前瞻性证据。

近日， 荷兰癌症研究所E. E. Voest和The DRUP Trial Investigators团队在 Nature 期刊发表 了文章 Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment ，依托全球规模最大的精准肿瘤超说明书用药研究（Drug Rediscovery Protocol ,DRUP），完成了1610 例晚期实体瘤患者的前瞻性评估，系统揭示了基因组指导下超说明书（off-label，也称“非标签用药”）靶向与免疫治疗的临床获益、安全性特征与生物标志物价值，为全球晚期肿瘤精准超说明书用药建立了首个循证框架与实践标准。

DRUP 研究是一项研究者发起、多中心、非随机的平台试验，专为无标准治疗方案、携带可作用基因组改变的晚期实体瘤患者设计，通过统一的分子筛查、药物匹配与疗效评估体系，前瞻性捕捉超说明书用药的真实结局。本次发表的成果覆盖 2016 年 7 月至 2024 年 5 月接受 37 种不同超说明书药物治疗的患者，其中 39.1% 为罕见癌种 ，共涵盖 103 种肿瘤类型、75 个治疗靶点，填补了精准超说明书用药缺乏系统性数据的空白。

研究结果显示，在可评估疗效的 1363 例患者中， 临床获益率（客观缓解或疾病稳定≥16 周）达到 34.9%，客观缓解率为 15.7% ，中位无进展生存期 3.4 个月，中位总生存期 8.2 个月；3 级及以上治疗相关不良事件发生率为 28.4%，整体安全性可控。更重要的是，研究明确了超说明书用药的获益人群： MSI-H、BRAF p.V600E、TMB-H、BRCA1/2 失活、MET 突变 等生物标志物阳性患者，可获得显著更优的无进展生存与临床获益，而部分靶点（如 CDK4 扩增、CDKN2A 失活）则获益有限，为临床靶点筛选提供了明确依据。

团队还发现， 肿瘤组织类型会显著影响部分靶点 - 药物组合的疗效 ，例如 MET 扩增患者使用克唑替尼时，肺癌获益显著优于其他肿瘤；PARP 抑制剂在前列腺癌中表现更佳，提示超说明书用药不能完全 “不问瘤种”，需兼顾分子靶点与组织来源。研究中 7.0% 的患者成为 “超级获益者”（完全缓解或无进展生存≥2 年），包括多例 BRAF 突变脑肿瘤、MSI-H 肠癌等极难治疗人群，证实精准超说明书用药可带来突破性、长期生存获益。

在机制与转化层面，研究证实 既往治疗线数越少、基线身体状态越好 ，患者越易从超说明书治疗中获益；同时，基于 DRUP 数据生成的证据已被荷兰监管机构用于超说明书用药的报销决策，实现了从临床研究到卫生政策的直接转化。安全性方面，28.4% 的患者出现 3 级及以上治疗相关不良事件，9.4% 因不良反应停药， 提示超说明书用药必须在严密监测下开展，不可随意使用 。

综上，这项迄今全球最大规模的精准肿瘤超说明书用药前瞻性研究，终结了 “凭经验用药” 的模糊实践，证实基因组指导的超说明书治疗在晚期实体瘤中具备可控安全性与明确获益，同时划定了高价值靶点、优势人群与组织效应边界。研究明确提出： 超说明书精准用药必须在系统性评估框架内开展 ，优先选择高证据等级靶点、尽早介入、兼顾瘤种与分子特征，并通过国际合作加速罕见靶点验证，为全球临床规范、政策制定与新药扩适应症提供了里程碑式的循证基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10405-x

制版人： 十一

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