双抗之后还有三抗？免疫治疗进入“多靶点时代”

如果说癌症治疗是一场战争，那么免疫治疗就是唤醒患者自身免疫系统去“参战”。从PD-1/PD-L1单抗的“单兵作战”，到双特异性抗体的“双向协同”，治疗思路正在发生深刻变化。

双特异性抗体的成功，让业界看到了同时靶向两个不同位点的巨大潜力。目前，以blinatumomab（CD19×CD3）、teclistamab（BCMA×CD3）为代表的双抗药物已在急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤中展现出优于单抗的疗效，成为复发/难治性患者的重要治疗选择。

肿瘤的“狡猾”：为何双抗还不够？

然而，肿瘤的复杂性远超想象。双抗面临两大核心挑战：一是抗原逃逸，约10%-20%的患者在接受CD19靶向双抗治疗后因抗原丢失而复发；二是T细胞耗竭，双抗仅提供CD3信号（信号1）而缺乏共刺激信号（信号2），在免疫系统受损的患者中疗效受限。

三抗登场：多靶点协同的精密设计

三特异性抗体的设计逻辑正是在双抗基础上增加第三个结合靶点。目前主要分为两大策略：

双肿瘤抗原靶向型：同时靶向两个肿瘤抗原（如CD19×CD22×CD3），即使一个抗原丢失，另一个仍能维持疗效，有效应对抗原逃逸。

共刺激信号整合型：在CD3基础上增加CD28或4-1BB共刺激域（如CD3×CD28×CD19），提供“信号1+信号2”的双重激活，增强T细胞增殖和持久性。代表药物CC312已在临床研究中实现快速B细胞清除，且未出现3级以上细胞因子释放综合征。

临床数据与挑战

早期数据令人鼓舞。在多发性骨髓瘤中，BCMA×CD38×CD3三抗在I期试验中取得了90%的总缓解率。三抗还有望克服双抗耐药——在对双抗耐药的患者中，三抗仍能产生应答。

不过，三抗的研发挑战同样艰巨：分子结构更复杂、生产纯化难度大、免疫毒性风险更高。细胞因子释放综合征和感染仍是主要安全性顾虑。

展望：多靶点时代刚刚开启

从单抗到双抗再到三抗，本质上是对肿瘤生物学认知不断深化的过程。未来，四特异性抗体、条件激活分子、AI驱动设计等新一代技术已在路上。多靶点免疫治疗的序幕，才刚刚拉开。

参考资料

[1] From Molecular Precision to Clinical Practice: A Comprehensive Review of Bispecific and Trispecific Antibodies in Hematologic Malignancies. Int. J. Mol. Sci., 2025.

[2] CC312, A Novel Engineered CD19/CD3/CD28 Tri-Specific Antibody. EULAR, 2025.

[3] Trispecific antibodies: From challenges to integration in cancer therapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2026.

[4] From bispecific to multispecific antibodies: a highly promising field. ESMO Daily Reporter, 2026.

[5] Safety Study of CC312 in Autoimmune Disease Patients. ClinicalTrials.gov, 2025.

[6] Trispecific T cell engagers in hematological malignancies: Advancing beyond bispecific antibodies. Seminars in Hematology, 2025.