Sci Adv｜张传茂团队揭示低压低氧状态下免疫微环境重塑加速衰老特征

衰老会引发免疫系统结构与功能的系统性退化，表现为免疫细胞组成失衡、炎症反应失调和免疫防御能力下降。阐明其分子与细胞机制、筛选可靠的衰老生物标志物并据此开发可转化的干预策略，是当前老龄化研究的关键科学问题。其中环境因素严重影响人类衰老轨迹，有害的环境条件会加剧正常衰老过程的脆弱性。长期暴露于高海拔低压缺氧的人群可表现出表观遗传衰老加速特征。但低压低氧状态下人类免疫衰老研究长期存在证据缺口，相关研究证据不足，病理机制仍未被解答。传统研究往往聚焦于单一基因表达模式或相关通路功能的改变，使得机体整体细胞功能的状态难以被捕捉和解释。

近日，昆明理工大学 / 北京大学 生命科学与技术学院、细胞稳态与生命健康研究院张传茂教授团队在 Science Advances 发表题为 High-altitude-mediated immune remodeling accelerates aging 的研究论文。该研究旨在阐明高海拔低压低氧暴露是否通过免疫重塑影响衰老进程。基于平原与高原地区大规模人群队列及小鼠多模态数据，研究人员系统分析了免疫细胞组成、功能状态及其与衰老表型的关联，进而从多层级证据支持“高原相关病理生理过程可潜在加速衰老轨迹”这一观点。

对健康人群而言，免疫系统通常在稳态调控下维持动态平衡；但在持续低压低氧暴露下，这一平衡可被系统性扰动。研究发现，与低海拔人群相比，高海拔人群外周血中低密度中性粒细胞比例显著升高，并伴随典型的 “ 衰老相关免疫表型 ” ，承担免疫监视与应答储备功能的初始 T/B 细胞减少，而耗竭 T 细胞、年龄相关 B 细胞及非经典单核细胞富集，同时出现自噬与凋亡调控网络失衡，提示免疫稳态向慢性炎症和功能衰退方向偏移 ，潜在阻碍了免疫干细胞的功能和增殖，促进了衰老表型的发生 。此外，海拔高度可能是免疫衰老进程的重要外部调控因素。在高海拔人群内部，与 3656 m 拉萨队列相比， 5070 m 极高海拔队列不仅表现为中性粒细胞数量变化，更呈现显著出衰老表型，如炎症介质、干扰素应答及衰老相关转录因子表达上调，慢性炎症、氧化应激和 NF-kB 等关键信号通路持续激活。中性粒细胞在极高海拔环境中更易进入终末分化 / 衰老相关状态，并 形成促炎放大 环路。 并且 B 细胞、 T 细胞及单核 - 巨噬细胞谱系亦出现方向一致的衰老相关分子信号。

该免疫重塑模式在低压低氧小鼠模型中得到跨组织的保守验证。整合多器官组学和实验证据可见，低压低氧相关的组织氧化应激增强、慢性炎症维持及中性粒细胞活化在组织微环境层面具有一致性。总体而言，高海拔环境除影响成熟免疫细胞外，还可能抑制造血/免疫干细胞增殖与自我更新，推动造血分化向髓系偏倚，从而加速外周促炎细胞累积并促成衰老表型固化。

在全球高原旅游、科研与基础设施活动持续增加的背景下，低氧暴露人群规模不断扩大。该研究从人群队列、海拔梯度与动物模型多层面系统阐明了高海拔暴露与免疫衰老加速之间的关联机制，为高原医学与环境健康研究提供了 新证据 ，并为高海拔人群免疫防护、风险分层管理及抗衰老干预策略研发提供了理论依据。

昆明理工大学 / 北京大学 生命科学与技术学院、细胞稳态与生命健康研究院张传茂教授 为本研究的通讯作者 ，康龙丽教授，和黄芬教授为本研究的共同通讯作者，博士研究 生肖宇为本研究的第一作者。

文章链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5599

制版人： 十一

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