Cell Metab | GLP-1受体介导的司美格鲁肽护肝作用

撰文 | 染色体

GLP-1由肠L细胞分泌，可促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素并延缓胃排空，从而用于2型糖尿病治疗，同时抑制食欲并促进减重【1】。其应用已扩展至心血管、肾脏及多种代谢相关疾病领域，且司美格鲁肽在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中可改善脂肪性肝炎及纤维化【2】。

近日，来自加拿大多伦多西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的 Daniel J. Drucker 团队在 Cell Metabolism 期刊发表题为 The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors （司美格鲁肽的非减重护肝效应由肝窦内皮GLP-1受体驱动）的文章。 研究表明，司美格鲁肽可通过肝窦内皮细胞GLP-1受体介导的肝内信号网络改善MASH，其肝保护作用可独立于体重下降存在，主要通过调控内皮损伤-修复及代谢重编程通路，从而改善脂肪变性、纤维化及免疫异常。

尽管GLP-1类药物在多种疾病中疗效明确，但其改善器官功能的机制仍未完全阐明，且部分作用被认为与减重无关【3】。在代谢性肝病中，司美格鲁肽可降低炎症指标【4】，但GLP-1受体在肝细胞、Kupffer细胞及肝星状细胞中均未检测到表达，主要局限于肝脏非实质细胞，尤其是内皮细胞及部分T细胞【5】。

司美格鲁肽的无减重肝保护作用

首先，研究人员利用多种MASH小鼠模型（GLP-1R缺失及组织特异性敲除）系统评估司美格鲁肽作用。结果显示，在部分模型中即使无体重下降，司美格鲁肽仍显著改善肝脏病理，包括降低ALT/AST、减轻脂肪变性及纤维化，并改善肝免疫微环境。该效应在雌雄及不同饮食模型中均存在，提示作用具有广泛性。机制分析表明，GLP-1R缺失并未完全消除肝脏获益，脂肪变性、纤维化及B细胞恢复仍可在无减重情况下发生，而巨噬细胞调控更依赖体重变化。免疫谱分析发现，CDHFD诱导T细胞扩增及效应记忆T细胞偏移，司美格鲁肽可逆转该异常并部分恢复中央记忆T细胞，同时降低TNF-α水平。研究表明，司美格鲁肽的肝保护作用中炎症、纤维化及免疫重塑部分可独立于体重下降实现。

肝窦内皮GLP-1R是司美格鲁肽护肝作用的关键 枢纽

单细胞 RNA测序显示，GLP-1R主要表达于肝窦内皮细胞（LSECs），并富集于肝小叶中央静脉区亚群，同时在部分耗竭CD8 ⁺ T细胞中也有表达。空间分析提示 Glp1r + LSECs具有明确分区特异性，其分布受疾病与治疗调节但核心定位稳定。功能实验表明，在Tie2 ⁺ 细胞中敲除GLP-1R后，尽管司美格鲁肽仍可改善体重与糖代谢，但其对脂肪变性、纤维化及炎症的改善显著减弱或消失，提示肝保护作用依赖该通路。进一步机制显示，GLP-1R缺失导致Cd36、Cxcl2、Fabp4等脂质代谢及炎症相关基因调控紊乱，并无法逆转 T细胞异常及TNF-α升高。AAV8介导的内皮特异性敲低进一步证实GLP-1R在LSECs中是司美格鲁肽改善MASH的关键基础。

内皮GLP-1R驱动司美格鲁肽重塑MASH肝微环境

研究表明，在缺失内皮GLP-1R的情况下，尽管司美格鲁肽仍可改善体重与糖代谢，但其对肝脂肪变性、纤维化及炎症（ALT/AST下降、Col1a1/Col4a1表达降低、TNF-α及CXCL2调控）以及免疫重塑（T/B细胞比例及T细胞亚群重编程）的改善均明显减弱或消失，提示内皮GLP-1R是其局部肝脏效应的必要条件。分析进一步显示，MASH状态下肝窦内皮细胞发生显著重编程，表现为炎症通路（TGF-β、IL-1、TNF）上调及代谢功能（线粒体功能、氧化应激、胰岛素信号）下降。司美格鲁肽可逆转该状态，恢复代谢与抗炎程序，并抑制内皮“毛细血管化”及EMT样改变，维持LSEC分化状态。机制上， Glp1r + LSECs在损伤与治疗过程中表现出独特转录反应，可选择性调控迁移、趋化及炎症相关通路，并优先响应司美格鲁肽诱导的代谢重编程，是肝损伤感知与修复的关键细胞群。细胞通讯分析进一步表明，MASH导致肝内细胞间信号网络整体削弱，而司美格鲁肽可恢复VWF、SELE、CEACAM及EDN等关键内皮信号通路，重建内皮-免疫-实质细胞间通信网络，其中 Glp1r + LSECs发挥核心枢纽作用。蛋白组学结果进一步证实，司美格鲁肽可逆转脂质代谢异常、纤维化及炎症相关蛋白表达，并恢复线粒体及氨基酸代谢通路。LSEC来源的FABP4、CD36等分子在转录与蛋白水平一致下降，并与临床GLP-1RA试验标志物一致，提示其具有潜在转化价值。总之，司美格鲁肽通过肝窦内皮GLP-1R驱动的多层级重编程（转录组-蛋白组-细胞通讯），系统性重塑MASH肝脏微环境，是其抗脂肪变性、抗纤维化及免疫调控作用的核心机制。

综上所述，该研究 通过多种基因敲除与肝内皮细胞特异性模型结合单细胞转录组、组织学及蛋白组分析，解析GLP-1R激动剂司美格鲁肽的护肝机制。结果显示，其可通过作用于GLP-1R阳性的肝窦周区内皮细胞，改善炎症、纤维化及免疫重塑，且该作用不依赖体重变化。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.011

制版人： 十一

参考文献

[ 1] Drucker, D.J. (2025). GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond.Nat. Rev. Drug Discov.24, 631-650. https://doi.org/10.1038/ s41573-025-01183-8.

[2] Sanyal, A.J., Newsome, P.N., Kliers, I., Ostergaard, L.H., Long, M.T., Kjaer, M.S., Cali, A.M.G., Bugianesi, E., Rinella, M.E., Roden, M., et al. (2025). Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.N. Engl. J. Med.392, 2089-2099. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2413258.

[3] Drucker, D.J. (2024). The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity.Science385, 258-260. https://doi.org/10.1126/science.adn4128.

[ 4 ] Jara, M., Norlin, J., Kjaer, M.S., Almholt, K., Bendtsen, K.M., Bugianesi, E., Cusi, K., Galsgaard, E.D., Geybels, M., Gluud, L.L., et al. (2025). Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.Nat. Med.31, 3128-3140. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03799-0.

[ 5] Andersen, D.B., Grunddal, K.V., Pedersen, J., Kuhre, R.E., Lund, M.L., Holst, J.J., and Orskov, C. (2021). Using a reporter mouse to map known and novel sites of GLP-1 receptor expression in peripheral tissues of male mice.Endocrinology162, bqaa246. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa246.

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