Nature Commun | 苏州大学徐广银/嘉兴大学倪华栋揭示听觉皮层如何通过神经回路调节疼痛感受

内脏疼痛是困扰全球超过20%人口的临床难题，与肠易激综合征等功能性胃肠病密切相关。由于对肠道与大脑相互作用的神经生物学机制认识不足，目前临床治疗手段十分有限，现有药物因副作用明显和靶点单一，仅适用于少数患者。近年来，音乐疗法因其无创、经济且无副作用的特点，在缓解疼痛方面展现出临床应用前景。值得注意的是，听觉过敏与痛觉过敏在临床表现上高度相似，且肠易激综合征患者常伴随听觉处理异常，暗示听觉通路与内脏疼痛通路之间可能存在神经层面的对话机制。

近日，苏州大学第二附属医院神经内科徐广银教授、嘉兴大学倪华栋团队在《Nature Communications》发表了题为“A primary auditory cortex-anterior cingulate cortex circuit underlying cross-modal visceral pain modulation”的研究论文。该研究由Yu Yang、Kuang Wen-Qiong等学者完成，通讯作者为苏州大学神经科学研究所徐广银教授和嘉兴大学附属医院麻醉与疼痛研究中心倪华栋教授。研究团队通过小鼠模型揭示了初级听觉皮层与前扣带皮层之间的神经环路在压力诱导的内脏疼痛和音乐镇痛中的关键作用。

研究团队首先发现，初级听觉神经元对结直肠扩张刺激几乎没有直接反应。然而，在经历早期生活压力（新生期结肠炎症）的小鼠中，听觉皮层中GABA能抑制性神经元活性显著降低，而谷氨酸能兴奋性神经元活性升高，导致听觉皮层兴奋-抑制失衡。通过光遗传学技术激活听觉皮层的GABA能神经元，能够显著减轻压力小鼠的内脏疼痛反应；相反，化学遗传学抑制这些神经元可直接诱发正常小鼠产生内脏疼痛。

为追踪听觉皮层如何影响下游脑区，研究人员进行了顺行示踪实验，发现听觉皮层向前扣带皮层有密集的神经投射，且存在直接的单突触连接。前扣带皮层是经典的疼痛处理中枢，该区域的谷氨酸能神经元对结直肠扩张刺激反应强烈。光遗传学激活正常小鼠前扣带皮层的谷氨酸能神经元可诱发内脏疼痛，而抑制压力小鼠该区域神经元则能缓解疼痛，证实其作为听觉皮层下游效应器的重要地位。

进一步研究发现，听觉皮层通过两条平行的通路向前扣带皮层传递信息：GABA能直接抑制通路和经局部微环路调控的谷氨酸能间接通路。狂犬病毒逆行示踪显示，投射到前扣带皮层的听觉皮层神经元中约53.8%为谷氨酸能神经元，28.5%为GABA能神经元。电生理记录证实，光遗传学激活听觉皮层的GABA能轴突末梢可抑制前扣带皮层神经元放电，这一效应可被GABAa受体拮抗剂阻断。有趣的是，分别激活GABA能投射或抑制谷氨酸能投射均能缓解内脏疼痛，提示两条通路协同发挥作用。

最引人注目的是，音乐干预能够有效逆转压力诱导的神经改变。研究发现，古典音乐（莫扎特双钢琴奏鸣曲K.448）显著提高压力小鼠的内脏痛阈，而摇滚音乐无效，节奏快慢是关键参数。音乐干预后，压力小鼠听觉皮层中GABA能神经元活性恢复，c-Fos阳性GABA能神经元比例显著升高，谷氨酸能神经元比例下降，兴奋-抑制平衡得以重建。通过光遗传学抑制听觉皮层GABA能神经元，可完全取消音乐的镇痛效果，证实这些神经元是音乐作用的关键靶点。

音乐同样抑制了前扣带皮层谷氨酸能神经元活性。光纤记录显示，压力小鼠前扣带皮层谷氨酸能神经元对结直肠扩张刺激的钙反应显著增强，而音乐干预后这些反应明显减弱。电生理记录也证实，音乐降低了前扣带皮层神经元对结直肠扩张刺激的放电频率。光遗传学激活该区域神经元同样可逆转音乐的镇痛效应。

研究还发现，这一神经环路不仅调节内脏疼痛，也参与躯体疼痛的调节。在完全弗氏佐剂诱导的炎性疼痛模型中，化学遗传学激活听觉皮层GABA能神经元可模拟音乐的镇痛效果；而激活接受听觉皮层输入的前扣带皮层谷氨酸能神经元则能阻断音乐镇痛。值得注意的是，音乐对内脏疼痛的镇痛效果持续时间更长（超过60分钟），而对躯体疼痛的效应在30分钟内消退，提示不同疼痛模态可能存在调控差异。该机制在雌性小鼠中也得到验证，表明其具有跨性别的普适性。

READING

BioPeers

欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~

如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~

欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~

所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~