Ai分子胶药物发现解决方案

来源：市场资讯

（来源：老司机驾新车）

Ai分子胶药物发现解决方案

全文摘要

1、分子胶降解剂行业现状与开发痛点

·分子胶基础与核心优势：分子胶是可将两个靶点粘合的药物形式，分子胶降解剂的作用机制为：结合E3泛素化连接酶后诱导其蛋白构象变化，促进与靶向蛋白结合，形成E3、分子胶和POC的三元复合物，将泛素化添加至目标靶蛋白实现降解。相比传统降解剂，分子胶具备三大核心优势：a.无需明确的POC结合剂，有机会靶向难成药靶点；b.结构更简单，较PROTAC等传统降解剂分子量更小，成药性更优；c.血脑屏障穿透能力更强，在CNS疾病相关靶点研究中更具优势。

·分子胶行业开发现状：当前分子胶开发核心痛点为作用机制复杂，缺乏成熟的理性发现方法，现有分子胶多数源于偶然发现，并非可持续开发模式。同时传统共折叠技术对无同源家族的高价值难成药靶点，蛋白-蛋白相互作用预测准确度极低，进一步加大开发难度。行业层面，近两年分子胶相关交易规模达200亿美元，诺华、罗氏、BMS等药企均大额投入，业内企业均在探索从偶然发现转向理性设计的路径，布局包括分子胶库搭建、模拟技术研发、独特筛选机制开发等。当前开发短板明显：以CRBN为E3连接酶的分子胶领域，已发现POC靶标仅39个，靶标高度集中、赛道扎堆，同一靶标分子设计同质化严重，为后续商业开发及专利布局带来较高不确定性。

·分子胶开发核心挑战：当前分子胶降解剂开发面临三大核心挑战：a.分子胶依赖小分子介导形成三元复合物，相关机制模拟难度极高；b.分子胶构效关系陡峭，细微的结构差异可导致靶蛋白降解效果、选择性出现完全不同的表现；c.分子胶开发需要探索极大的化学空间，才能找到针对特定靶标的合适hits分子。针对上述痛点，晶泰科技拟依托自身AI与自动化技术能力，探索分子胶理性设计路径与更高效的化学空间探索方式，赋能分子胶降解剂研发。

2、晶泰分子胶研发核心技术体系

·co-solving蛋白互作预测模型：传统共折叠（co-folding）技术存在固有缺陷：蛋白互作模拟高度依赖物种共进化信息作为输入，但分子胶介导的蛋白互作属于自然界不存在的类型，极度缺乏参考信息，这是该技术对这类互作预测不准确的核心原因。晶泰2018年起深耕小分子药物研发，在蛋白动力学模拟、计算评估领域积累了深厚经验，通过大量动力学模拟构建co-solving模型，可预测不同靶标间蛋白互作强弱，筛选能与特定E3或针对某个POC形成三元复合物的E3，为判断靶标可分子胶化、针对特定靶标筛选适配E3提供基础。

·SFAP亲和力评估工具：获取三元复合物结构后，基于该结构的小分子亲和力评估是核心优势之一，三元复合物结构可通过计算模拟或内部冷冻电镜能力获取。SFAP是目前工业界唯二兼顾高精度与高通量、可应用于工业场景的高精度亲和力评估工具，可为拿到三元复合物后的分子改构理性设计提供支撑。

·AI+自动化合成建库能力：分子胶筛选高度依赖大量化学空间探索，需要合成大量分子用于筛选。晶泰搭建了覆盖可合成性预测、反应条件推荐、自动化投料、后处理、过柱全流程的AI+自动化建库合成能力。当前内部已积累上百万条真实反应数据，围绕23类化药药物化学常见反应类型构建可合成性预测模型并推荐对应反应条件，不同反应类型预测准确度较高，其中简单到中等反应的实际合成成功率达67%-87%；结合自动化高通量能力，单步反应周产能超600个分子，每个分子可交付5-10毫克、纯度90%的样品，充分保障了化学空间探索能力。

3、分子胶迭代式研发路径设计

·传统高通量筛选缺陷：传统高通量筛选在分子胶类难成药靶点上应用成功率较低，核心存在两大缺陷。一是现有高通量库规模从数万到数百万不等，仅二维层面具备化学多样性，但分子胶介导的蛋白互作依赖三维结构，这类库在三维空间下同质性较高，二维化学多样性未转化为功能多样性。二是传统筛选属于一次性工作，前期需投入大量时间、资金建库，若未筛选得到hits则无后续推进路径，整体成本高、效率低。

·迭代式筛选核心逻辑：晶泰采用迭代式化学空间探索路径提升筛选效率，核心逻辑为先构建规模不大但具备足够多样性的分子胶筛选库，针对感兴趣的靶点开展首轮筛选。若筛选得到hits，可基于这些苗头分子针对性设计后续专有库；若首轮未获得任何阳性分子，也可依托前期筛选数据明确后续化学空间的探索方向，通过迭代建库、迭代探索的方式逐步缩小有效化学空间范围，最终在目标靶标上找到hits。

·具体研发流程设计：分子胶降解剂研发需以可结合E3泛素化连接酶为前提，具体流程为：a. 从E3泛素化连接酶的binder出发，依托晶泰擅长的基于结构的设计能力构建多样性binder库；b. 结合市面可采购的通用building block与2024年收购的利物浦手性化学公司LCC的自有手性building block，通过单步反应构建大规模虚拟库；c. 使用分子胶专属采样算法筛选出结构、功能多样的小型库，经自动化合成后作为首轮筛选起始库，针对感兴趣的POC开展筛选后，再基于结果迭代优化后续库设计。目前最先在研究最广泛、POC富集能力公认最具潜力的虾边E3泛素化连接酶上开展尝试。

4、CRBN靶点分子胶研发实践成果

·CRBN实体库构建情况：CRBN实体库的构建以两类砌块为基础：一是通用的15万个building block，二是特有的3000个手性building block，后者在3D构象上具备显著优势。两类组分经单步反应组合后，可形成总规模达260万个虚拟库；经可合成性预测模型筛选，其中160万个分子具备高合成可行性，从该范围内任意挑选600个分子，在物料准备完成的前提下可一周内合成交付。目前已建成7500个实体化合物库，仅占虚拟库总量的1%不到，且分子在化学空间上的分布十分均匀全面。合成效率方面，首轮3000个分子库的构建仅耗时不到2个月，除投料、后处理全流程自动化外，各阶段数据均通过agent实时监测与结果判断；反应成功率表现优异，常规反应成功率达91%，即使是化学领域极具挑战的巴库偶联反应，AI算法也可保障56%的成功率。

·WEE1靶点研发进展：WEE1是已被行业验证的高价值热门靶点，近期AACR会议上已有多家企业披露相关研发数据，赛道内卷程度较高。首轮筛选采用2000个分子，筛选流程涵盖靶标降解确认、细胞毒性干扰排除、降解选择性基础评估、CRBN介导作用机制验证等核心环节，首轮及前两轮共4000个分子的合集hits率仅为0.4%。基于首轮筛选得到的十几个hits提取核心特征，针对性设计并合成124个分子的专有库，筛选hits率大幅提升至18%，分子活性也实现突破性进展：首轮筛选仅得到微摩尔级DC50的分子，专有库筛选得到的最优分子DC50较首轮提升百倍，Dmax达91%，降解活性已接近临床化合物水平。研发差异化优势显著，得到的hits共包含5类结构，其中仅1类与现有临床分子结构相近，其余4类均为全新结构，可有效规避后续专利撞车风险；部分分子分子量小、理化性质优异，经初步评估血脑屏障穿透能力优于现有临床分子，可为后续差异化适应症开发提供优质的苗头化合物基础。

·POI-X自免靶点研发进展：POI-X是行业公认的高价值自免靶点，已有PROTAC分子进入临床且应用价值得到初步验证，但现有在研PROTAC存在hERG抑制（心脏毒性风险）、溶解度差、PK不佳等问题，且无公开分子胶降解相关报道，属于高挑战研发靶点。首轮筛选得到2个弱活性hits，其降解活性Dmax不足50%，DC50为3.4μM，但选择性优异且无细胞毒性。基于这2个hits的核心特征设计构建150个分子的专有库，从分子设计、物料采购到合成测试全流程仅耗时3周，最终得到6个活性更优的分子，其中最优分子DC50达28nM（较首轮提升数百倍），Dmax达79%，苗头化合物优化效率极高。分子差异化优势突出：经9000多个蛋白的全细胞降解谱检测，该类分子仅特异性降解目标POI，降解选择性优异；hERG抑制大于30μM，无明显心脏毒性风险，同时分子量仅为现有临床多肽分子的一半，溶解度更优，体内分布更广，后续适应症开发潜力更大。目前最优分子的降解活性已优于临床在研多肽分子，拿到三元复合物结构后，还依托晶泰的SAP复合物亲和力评估技术，开展基于结构的合理设计，进一步优化分子性能。此外，通过冷冻电镜结构解析发现，该靶点并无传统分子胶可靶向的G-loop/RT-loop结构，且分子胶、POI与CRBN的三元结合模式为全新未公开类型，突破了行业对CRBN可靶向靶标范围的现有认知，后续可基于该全新结合模式开发更多同类靶点的分子胶降解剂。

·CRBN靶点整体布局进展：目前已针对CRBN相关靶点完成筛选布局，累计完成8个靶点的筛选工作，其中仅2个为传统认知中可被分子胶靶向的靶点，其余6个均为非传统可分子胶化靶点（无G-loop/RT-loop等传统分子胶结合所需结构）。整体研发进展方面，8个筛选靶点中已有6个成功获得hits，其中WEE1、POI-X两个靶点已进入后续深度推进阶段，其余靶点的研发工作也在快速推进中。后续将持续依托自有分子胶降解剂平台，针对更多高价值难成药靶点开展分子胶药物发现工作，进一步拓展CRBN可靶向靶标的覆盖范围。

5、分子胶平台规划与合作模式

·平台未来发展规划：晶泰虽于去年才正式布局分子胶领域、入局时间较晚，但将依托此前积累的AI及自动化技术能力，快速构建技术壁垒、产出更多高价值管线。平台后续将从三方向推进：一是靶点拓展，目前可靶向的POI远超预期，未来将聚焦更多高价值难成药靶点开发分子胶及管线，除CRBN外也在拓展其他E3靶点，当前WH2期已取得初步结果，另有即将披露的1b期项目正在尝试，以期将现有路径复制到更多E3靶点；二是技术迭代，布局的DART Biology技术可免除纯化、加速合成筛选，已完成初步内部验证，未来在d to b技术加持下，化学空间探索效率将实现数量级提升；三是平台扩容，除分子胶降解剂外，同步布局非降解型分子胶平台。核心管线方面，POI-X预计2021年Q1拿到PC，2026-2028年提交IND申请。

·对外合作模式：目前分子胶平台对外采用灵活的合作模式，主要分为三类：a. 基于平台已找到对应化合物的靶标，与合作方开展具体管线开发合作；b. 平台授权式合作，依托晶泰的分子胶平台技术能力，针对客户感兴趣的靶标开发管线；c. 结合双方能力互补优势，开展分子胶平台层面的共同开发。

6、分子胶研发核心问题答疑

·新靶点筛选逻辑答疑：新靶点筛选方面，首先参考POI-X的独特作用模式，寻找符合该类结合模式的靶标，同时通过大量动力学模拟构建co-solving模型，预测可被分子胶化的靶标，目前已发现多个尚未对外披露的潜力靶标。管线推进有明确的前置评估逻辑，优先评估靶标的临床价值，明确分子胶开发的必要性后，才会开展对应筛选工作，只要能够构建相应的检测方法（assay）即启动筛选。此外，会结合co-solving模型的预测结果、已发现的蛋白结合模式对靶标进行优先级排序，优先推进高价值、高可行性的靶点项目。

·专利风险应对方案答疑：分子胶领域当前存在较为突出的专利风险，尤其是CRBN靶向的分子胶领域，部分结构域因需结合靶向蛋白或E3连接酶，结构相似度较高，若基于已公开的分子胶结构改构，极易落入已有专利保护范围，热门靶点内卷情况下更易出现专利撞车问题，后续商业化阶段存在较大IP隐患。晶泰科技应对该风险的核心路径是依托高多样性的化合物库开展筛选，即使针对同一热门靶点，也可获得结构新颖的分子。目前在WEE1靶点的筛选中已获得5类结构完全不同的hits，仅1类与现有已报道分子结构相似，其余4类均无法通过快速跟进（fast follow）的研发思路获得，这类差异化结构既可有效规避专利风险，还可能在理化性质上优于现有已公开的分子。

Q&A

Q: 分子胶降解剂的作用机制是什么？相比传统降解剂有哪些核心优势？

A: 分子胶降解剂通过结合E3泛素连接酶诱导其构象变化，促进与靶向蛋白形成三元复合物，将泛素标记至目标蛋白引发降解。其核心优势在于：无需明确的靶蛋白结合口袋，可拓展至难成药靶点；分子量更小，成药性更优；在需穿透血脑屏障的中枢神经系统疾病领域具备显著潜力。

Q: 当前分子胶药物研发面临的主要技术挑战有哪些？

A: 研发挑战主要源于作用机制复杂性：小分子介导的三元复合物模拟难度高；构效关系陡峭，微小结构变化易导致活性与选择性显著差异；现有预测工具依赖物种共进化信息，对自然界不存在的分子胶介导相互作用预测准确度低；行业高度依赖偶然发现，理性设计能力薄弱，导致可靶向靶标有限且化学空间同质化严重。

Q: 晶泰科技分子胶研发平台整合了哪些核心技术能力？

A: 平台融合计算与实验双引擎：计算端基于动力学模拟构建co-solving模型预测三元复合物形成，并应用高精度亲和力评估工具SFAP指导分子改构；实验端依托覆盖23类反应的AI可合成性预测模型与自动化合成平台，实现迭代式化学空间探索，通过多样性初筛库与靶点专有库快速优化苗头化合物。

Q: 晶泰科技在CRBN靶点相关的分子胶研发上取得了哪些具体实验进展？

A: 公司开发45种结构新颖的CRBN binder，结合15万种building block构建260万虚拟库，经可合成性筛选保留160万分子，已实体合成7500个化合物。在WEE1靶点首轮2000分子筛选即获高活性降解剂，经两轮迭代优化，活性提升百倍，且5类结构中4类与临床分子显著不同；在自免靶点POI-X上，从2个弱活性苗头出发，3周内完成150分子专有库设计与合成，获DC50 28纳摩、Dmax 79%的优化分子，冷冻电镜证实其结合模式与已知分子胶完全不同，验证CRBN可靶向更广泛靶标。

Q: 晶泰科技分子胶平台当前的管线布局与商业化合作模式是怎样的？

A: 平台已在8个靶点完成筛选，6个靶点获得苗头化合物，POI-X管线预计2025年Q4完成PC，2028年提交IND；同步拓展VHL、WH2等E3连接酶管线，并布局非降解型分子胶平台及DART Biology等加速技术。合作模式包括：基于已有化合物的管线合作、平台授权开发、以及技术互补的联合开发。

Q: 晶泰科技在新靶点发现上主要采用何种研发路径？

A: 公司采取双路径策略：一方面基于POI-X中发现的独特作用模式，筛选具有类似结合特征的潜在靶标；另一方面通过动力学模拟构建co-solving模型，预测可被分子胶化的靶标，已识别多个未被行业披露的高潜力靶标。管线推进严格遵循临床价值优先原则，仅在靶标价值明确且分子胶路径必要时启动筛选，不依赖现有预测计算结果。

Q: 在CRBN靶向的分子胶领域，结构相似性可能引发专利风险，晶泰科技如何规避此类风险？

A: 晶泰科技通过构建高度多样化的化合物库，在WEE1等靶点上筛选出5类结构完全不同的苗头化合物，其中多类结构无法通过快速跟进策略获得，有效规避专利撞车风险。结构新颖性不仅降低知识产权隐患，部分分子还展现出更优理化性质，为差异化开发与临床潜力提供基础。

如下知识星球，每日实时更新（调研纪要、会议录音）等实时资讯。年度5万篇以上，赶快扫码加入。