Nat Neurosci | 多巴胺“迟到”，让大脑记不住新鲜事？新研究揭示多巴胺功能障碍介导AD 早期记忆衰退

我们每天都在不停地形成新记忆 —— 记住一张新面孔、一个新地址、一件刚发生的小事。

可你有没有想过，为什么阿尔茨海默病最早、最典型的表现，偏偏是 “新记忆记不住”？

2026年4月23日，美国加州大学欧文分校Kei M. Igarashi团队与日本东北大学Tatsuki Nakagawa团队在《Nature Neuroscience》上发表的研究《Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease 》，第一次给出了答案：

在阿尔茨海默病极早期，大脑里负责新记忆入库的关键脑区外侧内嗅皮层（LEC）并没有退化，而是多巴胺信号“来晚了”。

正常情况下，遇到新事物时，多巴胺会及时释放，帮LEC神经元标记这条信息值得记住。但在AD早期，这个多巴胺信号延迟、减弱，LEC神经元来不及反应，新记忆就丢了。用光遗传学激活或L-DOPA补充多巴胺，可以挽救这个缺陷。

AD最早攻击的是哪种记忆？

研究者选用APP-KI基因敲入小鼠（更贴近人类AD病程），发现2月龄起小鼠大脑LEC就出现Aβ沉积。

通过嗅觉-结果关联记忆任务测试，作者发现年轻AD小鼠（3-6月龄）学习新气味关联的能力显著下降，正确率远低于正常小鼠；旧记忆保留完好；老年AD小鼠损伤更严重。

因此，AD早期，损伤只发生在新记忆形成，不伤旧记忆提取。这和人类早期AD的症状高度一致：记不住新人新事，但能清楚回忆几十年前的往事。

LEC神经元出了什么问题？

研究团队在LEC第2/3层植入64通道微电极阵列，记录小鼠在学习过程中的单神经元放电活动。

结果发现，正常小鼠神经元能把熟悉奖励线索和新奖励线索归为一类，形成稳定编码；AD小鼠神经元过度兴奋、反应混乱，无法完成归类；PCA分析显示两类线索始终分离。

因此，AD 小鼠的 LEC 神经元分不清新旧奖励信号，记忆编码直接失灵。这就像一台收音机，杂音太大，听不清哪个频道在播什么。

LEC多巴胺功能异常，是损伤的核心原因

LEC神经元能否正确归类奖赏信息，依赖于来自中脑腹侧被盖区（VTA）和黑质致密部（SNc） 的多巴胺输入。

光纤钙信号记录发现，AD小鼠LEC的多巴胺纤维结构无明显丢失，但对新奖励线索的多巴胺释放延迟、减弱；熟悉线索信号正常。

因此，多巴胺不是没了，而是对新奖励信号反应慢了、弱了。“迟到”的多巴胺，让新记忆没法写进大脑。

补上迟到的多巴胺，记忆能回来吗？

团队用光遗传学激活LEC 多巴胺纤维，发现AD 小鼠新记忆学习能力显著回升；腹腔注射L-DOPA（帕金森治疗药物），不仅行为记忆恢复，LEC 神经元编码也回归正常，且在 tau 模型小鼠中同样有效。

也就是说，补上 LEC 的多巴胺信号，就能逆转 AD 早期的记忆损伤。

全文总结

本研究证实，阿尔茨海默病早期，外侧内嗅皮层（LEC）的多巴胺能神经虽未退化，但对新奖励线索的释放功能异常，导致 LEC 神经元无法正常编码关联记忆，最终引发新记忆形成障碍；光遗传学激活与 L-DOPA 给药可有效挽救该缺陷，明确了 LEC 多巴胺功能异常是 AD 早期记忆损伤的关键机制。

小编寄语：

L-DOPA是帕金森病的标准治疗药物，安全性、药代动力学都已明确。本研究表明，在AD小鼠模型中，L-DOPA能够恢复记忆行为和神经元编码，这为早期AD的临床试验提供了直接依据。

当然，需要强调的是，帕金森病和AD的病理机制不同，L-DOPA在AD中的效果、剂量、长期安全性仍需严格临床试验验证，切勿自行用药。

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02260-w

欢迎转发分享