长生存·云学院丨I-STOP真实世界研究：晚期NSCLC免疫治疗满2年后，别急着停！部分亚组继续治疗PFS获益更大

导读：

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗实践中，“治疗满2年是否应停药”始终是临床决策的难点。多项关键临床试验往往将PD-(L)1抑制剂治疗上限设定为2年，但真实世界中患者完成2年疗程后能否从免疫治疗中继续获益？停药后的疾病控制能维持多久？进展后是否仍可从免疫再挑战中获益？有多少患者会出现迟发性免疫相关不良反应？这部分患者的长期生存如何？仍缺乏高质量的现实证据。I-STOP研究以真实世界队列为基础，聚焦实现长期疾病控制的晚期NSCLC患者，比较“24个月停药”与“继续治疗”两种管理策略在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、进展风险亚组、再挑战疗效及长期安全性方面的差异，为临床“2年免疫治疗后是否需要继续治疗”决策提供更贴近实践的证据。本期「长生存·云学院」将解读I-STOP研究数据，带您拨开“两年停药”的决策迷雾，护航晚期肺癌患者迈向真正的长生存。

【研究方法】

I-STOP研究为一项多中心观察性研究，旨在评估晚期NSCLC患者在免疫治疗实施约2年后停止或继续用药的临床结局。研究纳入来自意大利12家机构、接受单药PD-(L)1抑制剂治疗≥24个月（且在24个月时仍维持完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或疾病稳定[SD]）的晚期NSCLC患者。研究根据患者24个月时是否停药分为两组：24个月停药组与继续治疗组。为降低“不朽时间偏倚（immortal time bias）”，研究采用24-month landmark analysis（±1.5个月），比较OS和PFS，并通过单变量/多变量Cox模型探索预后因素。研究允许在维持疾病控制前提下接受最多3次局部治疗（LRT）处理寡进展。

【研究结果】

本研究共筛查182例，最终纳入并分析173例（中位随访55.4个月），83.8%（145/173）患者完成24个月的免疫治疗后，选择继续治疗，仅28人（16.2%）在24个月时停止免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。总体人群中位诊断年龄66.1岁，男性64.2%，97.6%的患者有吸烟史，病理类型以非鳞癌为主（79.1%）；多数为转移性疾病（75.9%），中位转移部位数为2个，常见转移部位包括淋巴结（77.7%）、骨（31.7%）、脑（18.6%）。ECOG PS 0–1为主（0分63.0%，1分33.5%）。PD-L1表达方面，停药组PD-L1>50%比例更高（82.1% vs 52.4%, p=0.003）。PD-(L)1抑制剂中，帕博利珠单抗使用最多（59.0%），其次为纳武利尤单抗（25.4%）与阿替利珠单抗（15.6%）；停药组更常在一线接受免疫治疗（78.6% vs 56.6%）。

表1. I-STOP研究基线特征

主要终点

• 停药与继续ICI单药治疗之间OS无差异，但停药组进展风险显著更高

全队列共有58例（33.5%）发生进展；研究截止时134例（77.5%）仍存活。24-month landmark analysis显示：两组均持续长期受益，两组中位OS均未达到，OS未见统计学差异（HR 1.22,95%CI 0.50–2.95;p=0.66）；PFS方面，停药组中位PFS为35.6个月，而继续治疗组未达到，停药组进展风险显著更高（HR 2.16,95% CI 1.04–4.48;p = 0.035）（图1）。

图1. 24-month landmark analysis生存曲线

• 亚组分析进一步揭示“哪些人停药更危险”

按治疗线别分层，在二线及后线接受免疫单药的患者中，与继续治疗相比，24个月停药后PFS显著更差（p=0.003），OS也呈不利趋势（p=0.180）；并且在校正停药因素后的双变量Cox模型中，二线及后线治疗本身与更高的死亡风险（HR 2.32, p=0.013）及进展风险（HR 2.60, p=0.018）相关。按PD-L1分层，PD-L1≤50%患者若选择停药，其进展概率显著更高（p<0.001），且死亡风险也有上升趋势（p = 0.140）；相较PD-L1>50%，PD-L1≤50%在双变量模型中死亡风险增加（HR 2.60, p=0.018），进展风险呈升高趋势（HR 2.01, p=0.086）。分子分型方面，KRAS突变占23.7%，在KRAS突变亚组中，停药与更差PFS相关（p=0.011），而KRAS野生型中未观察到显著差异（图2）。临床特征方面，合并脑转移的患者停药后OS与PFS均显著更差（p=0.028与0.037）；在非鳞状组织学患者中，停药组与继续治疗组的PFS曲线差异显著（p=0.008）；ECOG PS 1–2者在调整停药因素后进展风险更高（HR 1.90, p=0.048）。

在完成24-month landmark analysis后的多因素Cox模型中，OS未发现显著独立相关基线因素；但对PFS而言，24个月免疫治疗停药（HR 3.56, p=0.003）及ECOG PS 1–2（HR 2.39, p=0.033）是独立增加进展风险的因素（图3），强调“停药决策不能只看疗程，还要结合体能状态等临床特征综合判断”。

图2. 根据KRAS状态，两队列24-month landmark analysis生存曲线

图3. OS（左）和PFS（右）多变量分析模型

次要终点

继续免疫治疗，部分患者24个月后获得进一步肿瘤退缩：有17例在24个月之后达到CR或PR，其中继续治疗组16例，停药组1例，提示存在迟发/持续退缩现。根据24-month landmark analysis计算，中位缓解持续时间（mDOR）‌：总体人群为14.9个月，无停药组为16.0个月，停药组为7.8个月。16.0个月；停药组（仅1例）为7.8个月。

免疫再挑战

部分停药后复发患者中，免疫再挑战可行：停药后共有8例（占总人群4.7%，占停药组28.6%）接受ICI再挑战。再挑战后客观缓解率（ORR）达到62.5%（5/8），其中再次CR 12.5%、PR 50%。

安全性

任何级别免疫相关不良事件（irAE）发生率为39.9%，停药与继续治疗两组相近（p=0.884）；常见irAE包括皮疹（26.1%）、结肠炎（23.2%）、甲状腺功能异常（21.7%）等。值得关注的是，24个月后出现的3–4级晚发irAE较为罕见，仅6例（3.5%），其中5例为无停药组（3.4%），停药组仅1例（3.6%）。再挑战期间（n=8）irAE发生率为37.5%，未见4–5级事件。

【研究结论】

I-STOP真实世界最终结果提示：在已获得持久疾病控制的晚期NSCLC患者中，满24个月后继续ICI单药治疗，OS方面两组中位OS均未达到，未观察到显著差异，但可进一步降低进展风险并延长PFS。且在PD-L1≤50%、脑转移、ECOG PS 1–2、KRAS突变、二线及后线治疗等亚组中停药后进展风险更高。一旦停药后复发，免疫再挑战具有较高应答率（62.5%），同时长期用药后严重晚发irAE发生率较低（3.5%）。目前仍需更大规模的前瞻性研究以明确哪些患者可从延长免疫治疗中获益。

「 参考文献： 」

Gemelli M, Sala L, Morabito A, et al. Real-world outcomes of immunotherapy discontinuation at two years in advanced non-small cell lung cancer: Final results of the I-STOP study.Eur J Cancer.2026 Mar 26:237:116579.

撰写：Cynthia

审校：Cynthia

排版：Atai

执行：Zelda

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