肿瘤演化靶点如何识别？Cell、PNAS 等顶刊范例解读（复旦/浙大/中科大/江苏省肿瘤医院等）

肿瘤的异质性演化、微环境免疫重塑、远处转移定植与治疗耐药，构成了当前肿瘤研究的四大核心挑战。从 p53 信号通路的双重功能到免疫检查点的时空动态，从细胞死亡途径的生死抉择到转移病灶的微环境适应，每一个环节都隐藏着尚未被完全解析的关键节点。

如何从复杂生物学现象中提炼可干预的分子靶点，并转化为治疗策略？丁香园特邀复旦大学附属肿瘤医院、浙江大学、中国科学技术大学、江苏省肿瘤医院等顶尖团队科学家以及华大科技、Sage、安捷伦等企业技术专家，共同打造「肿瘤演化与微环境调控：前沿机制剖析与高分文献解读研讨会」。

专家们将围绕p53 信号与肿瘤命运、免疫耐受与肿瘤免疫治疗、细胞死亡与细胞疗法、三阴性乳腺癌脑转移等方向，分享各自团队的最新研究发现。现在报名直播，更有机会赢小米蓝牙键盘、蓝牙鼠标、背包、咖啡杯、U 型枕、京东卡等 150 份好礼！

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研讨会内容速览

周祥（复旦大学附属肿瘤医院 研究员）

分享背景：

p53 是最重要的抑癌基因，它如何调节细胞死亡与存活的天平？其关键的应激信号与调控节点是什么？周祥团队系统揭示了 p53 驱动肿瘤代谢重编程与死亡逃逸的新机制，并阐明了特定应激下调控程序性死亡的分子开关。在此基础上，本次讲座将结合团队在Mol Cell（2025）、PNAS（2025）、Adv Sci（2024；2026）等期刊发表的多项重要成果[1-4]，深入解析 p53 双重功能，并介绍基于工程化外泌体靶向干预 p53 信号通路的抗肿瘤新策略。

课程主题：

细胞应激、p53 信号与肿瘤命运

课程亮点：

抑癌基因 TP53 的发现与功能演变

p53 决定肿瘤命运的双重分子机制

基于工程化外泌体靶向 p53 信号通路的抗肿瘤新策略

余家力（中国科学技术大学 特任教授）

分享背景：

免疫耐受是肿瘤免疫治疗的核心障碍，但组织微环境如何建立并维持免疫耐受？余家力教授研究发现免疫检查点 B7-H4 在「癌-胚」免疫耐受中发挥关键作用，并受孕激素信号调控，提出靶向其上游分子的新策略（Cell, 2024）[5]。此外，团队揭示癌症肝转移通过巨噬细胞诱导系统性免疫耐受，导致免疫治疗耐药，而靶向肝转移灶的放疗可重塑微环境、逆转耐药（Nature Medicine, 2021）[6]。本次讲座将以母胎及肝脏免疫耐受为切入点，探讨其对优化肿瘤免疫治疗的启示。

课程主题：

组织微环境中的免疫耐受机制与肿瘤免疫治疗

课程亮点：

孕激素驱动的免疫检查点 B7-H4 介导「癌-胚」免疫耐受

靶向 B7-H4 上游关键调节分子可增强免疫治疗效果

肝转移癌微环境中的巨噬细胞诱导系统性免疫耐受、介导免疫治疗耐药

靶向肝转移灶的放射疗法重塑肝脏免疫微环境、逆转免疫治疗耐药

潘荣清（浙江大学 研究员）

分享背景：

免疫细胞主要通过诱导肿瘤细胞发生线粒体凋亡来清除癌细胞，但癌细胞常通过上调抗凋亡蛋白（如 BCL-2 家族）产生抵抗。如何靶向这一死亡通路，从根本上提高现有靶向治疗和细胞疗法的疗效？潘荣清研究员聚焦癌症免疫治疗与细胞死亡调控，阐明了靶向线粒体凋亡开发新型治疗方案（Cancer Discovery2014）, 新型联合方案（Cancer Cell2017）, 增强抗肿瘤免疫的机制Cell（2022）[7]。本次讲座将通过细胞死亡角度为切入点，讲解癌症治疗疗效的最终归结点和提高免疫细胞治疗疗效的一种重要途径。

课程主题：

靶向细胞死亡途径提高癌症细胞疗法疗效

课程亮点：

靶向细胞死亡策略开发新的癌症治疗方案

生理条件下，免疫杀伤细胞杀死肿瘤细胞途径和机制的具体阐释

靶向线粒体凋亡提高细胞疗法疗效的研究和应用

相关研究的临床试验和转化

陈礼明（江苏省肿瘤医院 研究员）

分享背景：

三阴性乳腺癌脑转移患者中位生存期不足半年，机制不清，特别是癌细胞如何适应和/或改造脑部独特微环境？陈礼明团队深耕乳腺癌发生发展转移调控机制，围绕「肿瘤-微/宏环境互作」关键研究难点，近 5 年成果发现包括癌细胞在脑部定植过程中「入乡随俗」与「移风易俗」等的多层次原创机制/理论PNAS（2022）、Cell Chem Bio(2023)、Cell Rep(2025)、Cancer Res（2025）、Adv Sci（2021；2026）、EMBO J（2026）[8-14]。本次讲座将系统阐述三阴性乳腺癌发生发展脑转移机制研究的背景、原创性发现及未来方向。

课程主题：

三阴性乳腺癌发生发展脑转移机制研究

课程亮点：

三阴性乳腺癌脑转移研究背景和研究意义

「入乡随俗」：三阴性乳腺癌细胞适应脑微环境的原创机制解析

「移风易俗」：三阴性乳腺癌细胞改造脑微环境的新机制解析

三阴性乳腺癌脑转移研究展望与临床转化方向

此外，本次会议还汇集了行业内知名企业华大科技、Sage、安捷伦等专家一道，分享最新突破性成果与技术方案，共同推动肿瘤研究边界的拓展与突破。

华大科技

传统解离单细胞或 Bulk 转录组测序难以还原肿瘤真实的三维空间结构与细胞间物理互作，制约了免疫微环境的机制解析。华大科技将介绍「宏观大样本队列发现 + 微观空间多组学验证」新范式：结合 1,063 例结直肠癌多组学队列（Nature, 2024）[15]及亚细胞级时空转录组技术（Cell, 2025）[16]，突破 FFPE 样本降解与微生物 - 宿主原位共检瓶颈，精准解析肿瘤 - 间质边界决定免疫疗效的关键机制[17]，为肿瘤免疫微生态研究提供系统性思路与实操策略。

Sage

优质研究成果常因非科学原因被拒稿：Cover Letter 空洞、数据呈现不规范、回复审稿意见不到位、触碰伦理与图像重复红线。Sage 资深执行主编从肿瘤相关英文学术期刊的编辑与审稿人视角，系统分享投稿实战中的「避坑」策略，涵盖 Cover Letter 撰写技巧、数据呈现隐形扣分项、高效回复审稿意见方法，以及格式与政策陷阱，帮助研究者提升送审率与发表效率。

安捷伦

细胞能量代谢分析技术可实时、定量地解析肿瘤细胞代谢特征，揭示代谢重塑与细胞命运决定的因果关联。本次研讨会将聚焦肿瘤研究中的活细胞分析技术，并结合前沿研究案例，介绍其如何覆盖肿瘤代谢解析、药物筛选评价、免疫治疗研究及 3D 肿瘤模型检测等典型场景，为肿瘤研究提供从机制探索到药效评估的完整体系。

内容策划：沈佳钰

内容审核：吴军

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] CAO M, GAN Y, HUANG Y, et al. p53 activates circASCC3 to repress R-loops and enhance resistance to chemotherapy [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025, 122(11): e2415869122.

[2] LIAO Q, DENG J, TONG J, et al. p53 induces circFRMD4A to suppress cancer development through glycolytic reprogramming and cuproptosis [J]. Molecular Cell, 2025, 85(1): 132-49.

[3] GAN Y, HAO Q, HAN T, et al. Targeting BRIX1 via Engineered Exosomes Induces Nucleolar Stress to Suppress Cancer Progression [J]. Adv Sci, 2024, 11(47).

[4] ZHAO W, HAO Q, GAN Y, et al. Dual Targeting of Mutant p53 and SNRPD2 via Engineered Exosomes Modulates Alternative Splicing to Suppress Ovarian Cancer [J]. Adv Sci, 2026, 13(17).

[5] YU J, YAN Y, LI S, et al. Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance [J]. Cell, 2024, 187(17): 4713-32 e19.

[6] YU J, GREEN M D, LI S, et al. Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination [J]. Nat Med, 2021, 27(1): 152-64.

[7] PAN R, RYAN J, PAN D, et al. Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis [J]. Cell, 2022, 185(9): 1521-38 e18.

[8] Yan Liu; Yehui Zhou; Xinxing Ma; Liming Chen; Inhibition Lysosomal Degradation of Clusterin by Protein Kinase D3 Promotes Triple‐Negative Breast Cancer Tumor Growth, Advanced Science, 2021, 8(4): 2003205

[9] Weiguang Liu; Peng Sun; Lingling Xia; Xilin He; Zhengmiao Xia; Yehong Huang; Wenzhuo Liu; Lulu Li; Liming Chen; A brain-enriched lncRNA shields cancer cells from immune-mediated killing for metastatic colonization in the brain, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2022, 119(22): e2200230119

[10] Ling Huang; Jun Zhang; Bo Wei; Shuangyang Chen; Sitong Zhu; Weiguan Qi; Xiaoying Pei; Lulu Li; Weiguang Liu; Yuzhi Wang; Xiaojun Xu; Lan-Gui Xie; Liming Chen; Small-molecule MHC-II inducers promote immune detection and anti-cancer immunity via editing cancer metabolism, Cell Chemical Biology, 2023, 30(9): 1076-1089

[11] Yatao Chen; Yajie Wan; Xiaoying Pei; Ziqi Wei; Tan Wang; Jun Zhang; Liming Chen; GATA3 differentially regulates the transcriptome via zinc finger 2-modulated phase separation, Cell Reports, 2025, 44(5): 115702

[12] Zhengmiao Xia; Weiguang Liu; Danni Guo; Long Chen; Menglu Zhao; Yuran Zhao; Jin Zhang; Linlin Xia; Yutian Zou; Peng Sun; Bangshun He; Hailin Tang; Liming Chen; CircADAMTS12 Inhibits the Anti-Tumor Activity of Microglia to Enable Metastatic Colonization in the Brain, Cancer Research, 2025, 85(24): 4977-4994

[13] Sumin Sun; Haili Hu; Long Chen; Yuan Gao; Peng Sun; Liming Chen; Ammonia Detoxification Inhibits Liver Metastasis by Reshaping Hepatic Microenvironment, Advanced Science, 2026, https://doi.org/10.1002/advs.202521098

[14] Yan Liu; Yehui Zhou; Mengmeng Zhang; Jin Zhang; Jiahui Chen; Long Chen; Jia Tian; Xiang Lv; Xinxing Ma; Jing Xu; Jingwei Shi; Liming Chen; Tumor-secreted clusterin promotes cachectic fat wasting via disrupting circadian gene expression and adipogenesis, The EMBO Journal, 2026, 45(3): 856-878

[15] NUNES L, LI F, WU M, et al. Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers [J]. Nature, 2024, 633(8028): 137-46.

[16] ZHAO Y, LI Y, HE Y, et al. Stereo-seq V2: Spatial mapping of total RNA on FFPE sections with high resolution [J]. Cell, 2025, 188(23): 6554-71 e21.

[17] FENG Y, MA W, ZANG Y, et al. Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients [J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 10259.