基因疗法成功治疗耳聋！中国研究登上《自然》

90%的先天性耳聋患者重获听力，这项由中国医生发表在《自然》的最新研究，正在重新定义先天性耳聋的治疗边界。

撰文丨凌骏

4月22日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了一项里程碑式的临床研究成果 。

在由 中国科学家领衔的一项基因治疗临床试验 中 ，90%的先天性耳聋患者重获听力， 且在长达2.5年的随访中，患者 听力水平呈现持续、稳定的提升趋势 。

该 研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授领衔，是迄今全球耳聋基因治疗领域规模最大、随访时间最长的临床研究，也是该领域首次以完整临床试验报告的形式 ， 登上 顶刊 《自然》。

90% 的患者 听力改善

相关统计数据显示，全球约有2600万先天性耳聋患者，在我国，每年约新增2万至3万听障新生儿。其中， OTOF基因突变是先天性遗传性耳聋的常见病因之一，在遗传性耳聋中约占2%至8%。

OTOF基因负责编码一种名为耳畸蛋白（otoferlin）的关键蛋白质，它在声音信号 传递 的过程中扮演核心角色。 而 一旦OTOF基因发生突变，声音信号 就无法“发送” 给大脑 ， 患者因此处于重度耳聋甚至全聋状态——即使在耳边制造巨大 噪声 ，也不会产生任何听觉反应。

由 舒易来教授 联合开发的基因疗法，能将 一份正常的OTOF基因 “递送” 进内耳细胞，让它重新生产 耳畸蛋白 ，恢复向大脑传递声音信号的能力。

2024年1月，团队在《柳叶刀》发表了首批6名患儿的单耳治疗结果，其中5人听力显著改善。《柳叶刀》同期述评称，这项研究 “ 为听障儿童的治疗提供了范式变革 ” 。同年6月，团队 又 报告了5名患儿双耳治疗的初步数据，证实双耳给药可以进一步恢复声源定位能力。

但此前研究 的局限性，首先在于 样本量偏小 ， 只有 5至6人 ， 不确定能否 代表更广泛的患者群体 。 其次是 疗效的持久性 ， 即 注入内耳的基因 ，是否可以 长期稳定发挥作用。

此次发表于《自然》的研究，对这两个问题 进行了 系统性回答。

该研究由 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合全国其他7家三甲医院 ， 共纳入42名年龄在9个月至32岁的患者 。 治疗方式 则 延续此前方案 ， 团队采用“双载体”递送 ， 将体积较大的 OTOF基因 序列， 拆分装入两个 载体中， 注射进患者内耳 ， 并在 细胞内重新组合为完整的功能基因。

据了解， 整个治疗仅需一次注射，药物总量大约相当于一滴水。

结果显示， 接受治疗的患者中，90%出现了听力改善。治疗前，这些患者的听觉脑干反应阈值普遍超过9 7 分贝，属于重度至全聋水平。治疗后，平均阈值逐步降至 约42 分 贝——这大致相当于能够听清日常对话的水平。

此外，在 长期随访达2.5年的患者中，100%有效患者的听力水平恢复到能听清日常交谈，57%可识别图书馆级别的轻微背景音，43%能听见耳语。

成人患者同样受益显著

如果说 试验 规模和 疗效 持久性 ， 回答了 “ 疗法是否可靠 ” ，那么此次研究中 ， 更 引人注目的发现， 或 在于 治疗 年龄维度上的突破。

此前，耳聋基因治疗的受试者几乎全部是儿童。学界普遍认为，年龄越大，内耳毛细胞退化的风险越高，大脑听觉皮层的可塑性也越低。尤其是对于超过6岁的患者，即便恢复了听力，也可能无法形成语言能力。

而 在此次 研究 中，团队将治疗患者的 年龄范围扩展到了32岁。结果发现，成年患者同样能够从治疗中获益 。

3名20岁以上的成人患者中，2人听力明显改善：32岁患者在接受基因治疗后，在1年随访时ABR听力阈值相比给药前改善了27 dB nHL；20岁患者在13周随访时，ABR阈值相比给药前改善了20 dB nHL 。

这 一结果， 证实了基因治疗对成年耳聋患者的 临床价值—— 全球数以万计的OTOF突变致聋成年患者，此前 都 被认为已经错过了治疗窗口期，而这项研究提示， 他们也能得到成功的治疗。

虽然研究发现， 年龄较小的患者在言语感知能力 的 恢复方面更具优势，这与大脑语言中枢发育的规律相一致。不过，对于大龄患者而言，恢复听觉本身已具有独立的临床价值——能够感知环境声音、识别危险、回应他人。

更值得一提的是， 研究团队还发现了一项具有实际临床应用价值的指标：畸变产物耳声发射（DPOAE）可以用来预测治疗效果。

DPOAE反映的是外毛细胞的功能状态——简单来说，它能够间接评估内耳的 “ 硬件 ” 是否仍然完好。

研究发现，治疗前DPOAE检测结果较好的患者，治疗后的听力恢复也更为显著。这意味着，未来在筛选适合接受基因治疗的患者时，DPOAE有望成为一个简便、无创的预判工具。

遗传性耳聋治疗新时代

研究发布后，论文联合 通讯作者、哈佛大学医学院陈正一教授 在接受媒体采访时 表示，看到患者从完全耳聋到能够听到声音，这一结果 “ 非常了不起 ” ，是听力损失领域有史以来第一种全新的治疗选择。

事实上，目前学界 已发现超过200个与听力损失相关的基因 ， OTOF只是其中之一 。 之所以 它能 成为最先突破的靶点， 是因为 它的 致病机理 清晰 ， 同时 OTOF突变通常不会导致毛细胞死亡或内耳结构破坏，为基因治疗保留了 “ 修复窗口 ”。

换言之，OTOF是基因治疗在耳聋领域最先验证成功的 “ 理想模型 ” 。而它的成功，也为其他致聋基因的治疗提供了可复制的路径。

目前，全球范围内已有至少5个团队在推进OTOF相关的基因治疗临床试验。2025年10月，舒易来团队牵头、联合全球46位多学科专家发布了首个遗传性耳聋基因治疗的国际专家共识，为推动该领域的标准化和规范化迈出了关键一步。

与此同时，针对发病率更高的GJB2基因（全球最常见致聋基因）以及TMC1等其他靶点的基因治疗研究 ， 也在动物模型阶段取得积极进展。

2024年8月 ， 舒易来团队在《自然-生物医学工程》 发文， 报告 了 利用碱基编辑技术在OTOF耳聋小鼠模型中恢复听力的结果，疗效维持长达1.5年，为下一代基因治疗策略提供了新方向。

要知道， 过去数十年，先天性耳聋的临床管理几乎完全依赖人工耳蜗和助听器——前者是 “ 电子替代 ” ，后者是 “ 声音放大 ” ，两者都没有从根本上解决基因缺陷本身。而基因治疗的逻辑是 “ 缺什么，补什么 ” ，直接向内耳细胞递送正常工作的基因副本，使其重新产生功能蛋白，恢复自然听觉通路。

舒易来 曾对 “医学界” 表示 ，越多人做 研究 、越有竞争越好，这更有利于整个领域的发展。

“如果全世界只有一家做，那转化肯定更难。希望更多医院能有序参与到多中心研究中，也希望能得到政府、社会、制药界的大力支持。基因治疗属于高科技范畴，研发周期长，解决的都是疑难、致死致残疾病，需要大量人力物力投入。”舒易来 说。

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