关注艾滋病学术大会｜多路径破解艾滋病疫苗研发难题

艾滋病是威胁全球公共卫生安全的重大传染病，预防性疫苗被公认为终结艾滋病流行的利器。在近日召开的第十一届艾滋病学术大会上，艾滋病防治领域专家学者齐聚一堂，围绕艾滋病疫苗研发的核心难点、最新进展与未来方向展开深入研讨。

探索“非中和抗体+细胞免疫”新路径

“HIV（人类免疫缺陷病毒）自身有多种保护机制，其中最突出的是病毒包膜蛋白的高度糖基化和抗原的多突变。在这种情况下，疫苗设计很难覆盖如此多变且看不见的‘靶子’。”对于艾滋病疫苗研发40年未获成功的核心痛点，南京医科大学卢山教授表示，跳出原有思维框架并找到新的发展方向至关重要。

对于未来疫苗设计的发展方向，卢山看好“非中和抗体+细胞免疫”联合机制。他解释道，过去40年研究表明，HIV的高度变异性、糖基化屏障与免疫逃逸机制，是疫苗保护力受限的主要原因。艾滋病疫苗RV144是历史上唯一对HIV-1获得了有限保护的疫苗。免疫相关性分析表明，V1V2 IgG抗体及IgG3抗体和疫苗的保护性呈正相关。后续分析也表明，抗体依赖细胞介导的细胞毒效应和疫苗的保护性呈正相关。同时，HIV特异性CD4+T细胞联合高V1V2抗体反应，是艾滋病疫苗的保护因素。这些均提示，“非中和抗体+细胞免疫”联合机制是未来疫苗设计的关键方向。

卢山介绍，其团队正研发的多价DNA初免-蛋白质加强疫苗（PDPHV）就是在这一思路下的产物。

首先，PDPHV旨在克服HIV包膜蛋白低免疫原性（难以产生高水平和持久的免疫应答）及高突变率（难以覆盖全球变异株），先用DNA疫苗启动免疫系统，再用蛋白疫苗“强化反应”，这种“先打底、再放大”的组合，使抗体水平显著提升，同时激活更完整的免疫反应体系。

其次，多价疫苗的概念可追溯到疫苗学最经典的多价疫苗思路上。这在疫苗历史上有很多成功案例，如脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗等。但与传统经典多价疫苗设计思路不同的是，HIV没有明确的血清型，疫苗诱导的抗体和病毒亚型没有一一对应的关系，无法像传统多价疫苗一样做简单的“组合”。因此，其团队重新构建了多种抗原及其组合，经过多年筛选，优化出由4种代表性抗原组成的多价疫苗。通过生物信息学分析，PDPHV的组合在病毒蛋白序列层面能够覆盖绝大多数病毒变异类型，覆盖率可达90%～95%。

卢山表示，从2018年到2023年，其团队开展了两项PDPHV疫苗Ⅰ期临床试验。试验结果显示，该疫苗可诱导强劲且广泛的多功能抗体反应，同时诱导多功能CD4+T细胞免疫反应。2024年，这一成果发表于《柳叶刀》子刊，引起国际关注。

谈及后续疫苗从临床试验到大规模应用还需突破哪些环节，卢山坦言：“开展有效性人群试验，也就是在高发地区做人数较大的保护性试验。希望建立能生产高质量和低价格疫苗的企业，最终为世界提供PDPHV产品。”

促进功能性治愈与疫苗研发的协同

清华大学基础医学院张林琦教授长期深耕广谱中和抗体研究。在此次大会上，他分享了该领域的研究进展及面临的挑战。

“广谱中和抗体是能够高效中和流行在世界各地的多种艾滋变异株的抗体。”张林琦解释，广谱中和抗体通过识别病毒表面蛋白特异位点（表位）来发挥中和功能，这些位点是HIV的薄弱环节。因此，使用广谱中和抗体能阻断病毒感染和赋能免疫能力提高，是功能性治愈的重要手段。同时，诱导能够识别HIV的这些薄弱环节的抗体和免疫反应也是疫苗研发的终极目标，为疫苗设计和优化提供精准靶标。

张林琦表示，广谱中和抗体的产生源于“精英感染者群体”。这一群体的特点是无需抗病毒治疗，仅凭自身免疫系统即可长期将病毒载量抑制在检测限以下，并维持正常CD4+T细胞计数而不进展为艾滋病。这类人群在总体感染者人数中极低（一般在1%以下），因此被称为精英感染者。“研究这类群体中产生广谱中和抗体B淋巴细胞的激活、成熟和发育过程很重要，能够使我们深刻理解中和抗体产生的生物学和免疫学过程和机制，为我们模仿和超越自然过程，加速和高质量诱导广谱中和抗体提供指导和参考。”张林琦说。

张林琦分析，目前疫苗主动诱导产生广谱中和抗体的最大难点是产生的大部分抗体不具备中和HIV的能力，疫苗设计需要进一步暴露病毒的薄弱环节，增加机体对这些薄弱环节的识别能力和结合能力。

“但如何设计疫苗，依赖于我们对广谱中和抗体产生的过程和机理的深刻理解。比如，现在业界正在尝试的靶向抗体胚系就是策略之一。初期的人体试验展示了良好的势头，后续结果仍然需要观察。”张林琦认为，广谱中和抗体研究需要更多资金支持，特别是利用当今的结构生物学和人工智能技术，或许能够跨越精英感染者的限制，直接设计和优化具有我国自主知识产权的广谱中和抗体。目前，其团队已经启动相关工作。

纳米疫苗创新递送助力诱导突破

诱导广谱中和抗体是艾滋病疫苗研究的关键，也是最具挑战的目标。“主要难点有两方面：唯一能诱导广谱中和抗体的HIV-1包膜蛋白（Env）高度变异，不同亚型间差异可达30%；广谱中和抗体的产生依赖不断变异抗原的持续刺激和B细胞谱系的漫长进化与成熟过程，这在常规免疫条件下很难实现。”暨南大学高峰教授说。会上，他分享了其团队针对这一难点提出的解决方案——新型纳米颗粒疫苗。

“艾滋病疫苗研发不仅要提高抗原递送效率，更要优化抗原在淋巴结中的递送与呈递，促进生发中心反应，持续推动B细胞向更高质量、更广谱的方向成熟。”高峰说，新型纳米颗粒疫苗具有若干独特优势，其良好的可设计性有助于保护抗原，并通过调控粒径、表面性质和靶向修饰，增强淋巴结递送、抗原呈递及B细胞受体识别效率，从而更有利于诱导广谱中和抗体产生。

高峰介绍，其团队构建的以两亲性聚合物P1M10装载Env三聚体蛋白的新型HIV纳米疫苗可显著提高淋巴结递送效率，并通过抗原缓释持续刺激B细胞应答，增强中和抗体广度。该疫苗在室温下具有良好的长期稳定性。“我们通过微流控技术制备均一的含TLR7/8激动剂纳米颗粒，并将Env三聚体偶联于颗粒表面，构建抗原和佐剂共递送的HIV纳米颗粒疫苗。该策略可增强抗原在淋巴结中的积累，促进树突状细胞成熟，诱导更强的B细胞应答。”高峰说。

高峰表示，通过持续优化纳米颗粒结构设计，探索新型纳米递送技术，加强新型佐剂研发，并结合序贯免疫等策略，有望进一步提高艾滋病疫苗诱导中和抗体的强度和广度。

短评

微光汇聚终成炬

艾滋病疫苗研发，是一场跨越四十载的攻坚战，更是一场关乎全球公共卫生安全与人类生命尊严的持久战。

在第十一届艾滋病学术大会上，业内专家学者分享了研发路上的艰难险阻，也展现了中国学者在该领域的坚守与突破，为终结艾滋病流行带来希望。这些探索打破了传统研发的思维桎梏，针对HIV高度变异、免疫逃逸等核心难点，给出了精准破局方案，彰显了中国科研力量在全球艾滋病防治领域的责任与担当。

但艾滋病疫苗研发之路仍布满荆棘：HIV的复杂性、广谱中和抗体的罕见性、疫苗临床试验的漫长周期等，都是亟待突破的瓶颈。但正如专家们所言，预防性疫苗是终结艾滋病流行的终极解决方案，每一次技术突破、每一项临床试验进展，都是向目标迈进的坚实一步。

科技向善，微光成炬。四十载深耕不辍，从无到有、从弱到强，中国学者用坚守与创新，在艾滋病疫苗研发领域走出自主创新之路。随着多路径探索持续推进、科研力量不断汇聚，相信在不久的将来，艾滋病疫苗终将问世，为全球艾滋病防治带来革命性改变。

文：健康 报首席 记者 张磊

‍ ‍ ‍编辑：肖琰（实习）

校对：杨真宇

审核：李明炫 徐秉楠