《自然》揭秘mRNA疫苗关键机制！有望助力更有效的癌症疫苗诞生

在免疫系统中，CD8⁺ T细胞负责识别并清除被病毒感染的细胞，以及异常增殖的癌细胞。但通常情况下，它们需要被抗原呈递细胞“激活”才能发挥相应的作用。其中，树突状细胞（DCs）是极其重要的呈递细胞类型。

无论是蛋白质疫苗还是DNA疫苗，要想激活CD8⁺ T细胞，几乎都必须依赖一类叫做cDC1的树突状细胞。这类细胞能够将外来的抗原加工后展示在自己表面，进而唤醒CD8⁺ T细胞。长期以来，科学界认为cDC1是激活CD8⁺ T细胞不可或缺的核心角色。

然而，《自然》的一项新研究颠覆了这一认知。科学家发现，mRNA疫苗激活CD8⁺ T细胞的过程并不完全依赖cDC1细胞。同时，它的免疫激活范围也可能比原本推测的要更广。

原理上，mRNA疫苗主要通过信使RNA生物分子的形式传递指令，引导免疫细胞产生特定的蛋白片段，从而触发免疫系统攻击并摧毁携带这些蛋白的细胞。因此，mRNA疫苗可以被设计成产生肿瘤特有的蛋白片段，从而使T细胞能够清除这些癌细胞。

实验中，研究团队构建了两类小鼠模型，它们分别缺失cDC1细胞和另一树突状细胞类型cDC2细胞。结果令人惊讶，当小鼠体内没有cDC1时，mRNA疫苗依然能有效激活CD8⁺ T细胞；而当cDC2缺失时，免疫激活作用也只是略有减弱。只有当两类细胞同时缺失时，免疫激活反应才彻底消失。

这意味着，mRNA疫苗同时启用了cDC1和cDC2两套系统。cDC2细胞传统上被认为是主要负责激活CD4⁺ T细胞的“帮手”，但在这项研究中，它们展现出了激活CD8⁺ T细胞的强大能力。

图片来源：123RF

分析显示，cDC1激活的T细胞更容易形成“终末效应”表型，克隆扩增更集中；而cDC2激活的T细胞则更偏向于“干细胞样”的状态，这可能有利于形成更持久的免疫记忆。但无论是哪一种激活方式产生的CD8+ T细胞，在纤维肉瘤小鼠测试中都可以有效抑制肿瘤生长。

此外，研究发现mRNA疫苗激活CD8⁺ T细胞的方式，可以不依赖树突状细胞自身的MHC-I分子。MHC-I是细胞表面的一种蛋白质结构，负责将抗原片段呈现在细胞表面供T细胞识别。

传统观点认为，树突状细胞必须自己制造并装载抗原到自己的MHC-I上，才能激活T细胞。但研究发现，在mRNA疫苗接种后，树突状细胞直接从其他细胞，比如肌肉细胞或非造血细胞的表面“借用”了已经装好抗原的MHC-I复合物，整个搬到自己身上，再呈递给T细胞。

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而这种更全面的免疫激活方式，也让mRNA疫苗的实际表现要比预期的更强。过去认为，mRNA疫苗注射后，抗原主要局限在注射部位和邻近的淋巴结。但研究通过小鼠实验发现，除了注射侧的淋巴结，在脾脏甚至肠系膜淋巴结中，都观察到了T细胞的活跃增殖。这意味着，mRNA疫苗诱导的抗原信号能够通过某种方式传播到全身多个淋巴部位，实现系统性的T细胞动员。

综合来看，这项研究不仅提升了对mRNA疫苗作用机制的理解，也为设计更高效、更广谱的mRNA疫苗，尤其是癌症治疗疫苗提供了新的理论指导。

参考资料：

[1] Jo, S., Li, L., Thakur, C. et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10353-6

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