AbMole丨iFSP1：靶向 FSP1 通路的新型铁死亡诱导剂的研究应用

iFSP1（AbMole，M11314）是一种新型、高效且谷胱甘肽非依赖性的铁死亡抑制蛋白1（FSP1，又称AIFM2）抑制剂，也是首个经随机诱变筛选与结构验证的跨物种通用型FSP1抑制剂[1]，其作用机理是通过特异性抑制FSP1的NAD(P)H-泛醌氧化还原酶活性，阻断FSP1介导的辅酶Q10（CoQ10）还原和自由基捕获抗氧化剂（RTA）活性，从而破坏细胞抵抗脂质过氧化的备份防御机制；FSP1作为独立于GPX4的铁死亡抑制通路，通过将泛醌还原为泛醇来中和脂质自由基，iFSP1（CAS No.：150651-39-1）的抑制使细胞在GPX4功能缺失或受抑制时无法维持氧化还原稳态，最终导致铁依赖性脂质过氧化积累和铁死亡发生。在细胞实验层面，iFSP1展现出显著的诱导铁死亡的能力：在GPX4敲除的Pfa1和HT-1080成纤维细胞中，0.001-1 μM浓度范围的iFSP1以剂量依赖性方式抑制细胞生长，且该效应可被铁死亡抑制剂Liproxstatin-1（Lip-1）阻断[2]。

在多种癌细胞模型中（如肺腺癌A549 CD133⁺细胞、肝癌HCC细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞及甲状腺癌耐药细胞），iFSP1单用或与RSL3、Olaparib等联用，可显著增强铁死亡，表现为脂质活性氧（ROS）与丙二醛（MDA）水平升高、线粒体功能障碍及代谢崩溃，并在部分模型中促进免疫细胞浸润或恢复抑制剂的敏感性[3-5]。在动物实验层面，iFSP1在肝癌模型中展示了抑制潜力：在8-10周龄雄性C57BL/6N小鼠的流体动力学尾静脉注射（HDTVi）肝癌模型中，每日腹腔注射10 mg/kg iFSP1，连续给药4周，可有效抑制FSP1功能，诱导铁死亡并促进先天性和适应性抗肿瘤免疫应答[6]。此外，在MHCC97L细胞原位移植的BALB/cAnN-nu裸鼠模型中，iFSP1处理同样显示出肿瘤抑制效应并改善肿瘤免疫微环境[6]。

参考文献及鸣谢

[1] Nakamura, T.; Mishima, E.; Yamada, N.; et al. Integrated chemical and genetic screens unveil FSP1 mechanisms of ferroptosis regulation. Nature structural & molecular biology 2023, 30 (11), 1806-1815.

[2] Doll, S.; Freitas, F. P.; Shah, R.; et al. FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature 2019, 575 (7784), 693-698.

[3] Zhou, J.; Zhang, L.; Yan, J.; et al. Curcumin Induces Ferroptosis in A549 CD133(+) Cells through the GSH-GPX4 and FSP1-CoQ10-NAPH Pathways. Discovery medicine 2023, 35 (176), 251-263.

[4] Jo, A.; Bae, J. H.; Yoon, Y. J.; et al. Plasma-activated medium induces ferroptosis by depleting FSP1 in human lung cancer cells. Cell death & disease 2022, 13 (3), 212.

[5] Miao, H.; Meng, H.; Zhang, Y.; et al. FSP1 inhibition enhances olaparib sensitivity in BRCA-proficient ovarian cancer patients via a nonferroptosis mechanism. Cell death and differentiation 2024, 31 (4), 497-510.

[6] Dai, Q.; Wei, X.; Zhao, J.; et al. Inhibition of FSP1: A new strategy for the treatment of tumors (Review). Oncology reports 2024, 52 (2).