Nat Commun丨孙博/张雷/金蕴韵合作揭示Hippo信号通路转录因子TEAD4结合DNA的调控机制

近日，上海科技大学生命科学与技术学院孙博与上海交通大学张雷及金蕴韵合作在Hippo信号通路转录调控机制研究领域取得重要进展。相关成果以VGLL4-driven TEAD4 multimerization orchestrates DNA binding and YAP recruitment为题，在Nature Communications上发表。该研究通过监测Hippo信号通路转录因子TEAD4结合DNA靶点的动态过程，揭示其辅因子VGLL4通过调控TEAD4多聚化状态，以剂量依赖性的方式招募下游共激活因子YAP的全新分子机制。

Hippo信号通路是一个高度保守的激酶信号级联通路，在调控细胞生长增殖、组织稳态和器官发育中处于核心地位。在哺乳动物中转录因子TEAD1-4是该通路下游的关键效应分子。它们通过特异性识别MCAT序列DNA，并与VGLL1-4及YAP/TAZ等辅因子协作，调控基因表达，从而主导多种细胞增殖分化相关进程。然而，TEAD 与DNA的动态结合过程及辅因子的调控机制精尚不清晰。

本研究将荧光共聚焦与光镊技术相结合，实现了对TEAD4蛋白结合、解离DNA的实时、动态观测。研究发现，单体形式的TEAD4蛋白虽然能以较快的结合速率识别并结合MCAT序列，但其解离速率也很快，导致其在DNA上的停留时间较短（图1上）。然而，TEAD4能够通过多聚化，结合不同的DNA靶点，并显著延长其在DNA上的驻留时间；辅因子YAP和VGLL4均能促进TEAD4形成多聚体，并增强其序列特异性（图1中）。进一步研究揭示，VGLL4对TEAD4招募YAP表现出一种独特的化学计量相关的双向调控：当VGLL4与TEAD4的摩尔比例较低时，YAP的招募被提升；而当该比例较高时， YAP的招募被抑制（图1下）。这一发现揭示了Hippo通路内部存在一种基于辅因子相对丰度的精细调控开关。

图 1. 上：TEAD4 单体通过提高结合速率靶向 MCAT 基序，而其多聚化则通过建立多位点相互作用稳定 DNA 结合。中：YAP 和 VGLL4 均能促进 TEAD4 多聚体的形成，从而延长其 DNA 驻留时间并提升序列特异性。下：VGLL4 对 YAP 募集呈现双相调节效应：低 VGLL4:TEAD4 比例通过促进 TEAD4 多聚化辅助 YAP 募集；高比例则因饱和占据 TEAD4 的 YBD 结构域而抑制 YAP 募集。

该工作首次在单分子水平上动态解析了真核生物转录因子TEAD4与DNA相互作用的完整过程，不仅增进了对转录因子工作基本原理的理解，更阐明了一种由VGLL4通过调控TEAD4多聚化状态来精确平衡YAP招募的全新分子机制，为深入理解Hippo信号通路的动态调控及其在发育与疾病中的作用提供了重要的理论依据。

上科大生命学院2022级博士生任知韵和2024届博士赵艺琳为论文共同第一作者，孙博副教授和上海交通大学张雷教授，金蕴韵副研究员为论文共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71766-5

制版人： 十一

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