科学通报 | 揭秘TRPM4驱动三阴性乳腺癌恶性进展与介导钠超载死亡的“双刃剑”作用

近日，由中山大学孙逸仙纪念医院、华南理工大学附属第二医院（广州市第一人民医院）及中国科学院杭州医学所组成的科研团队在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）的基础研究领域取得新进展，相关成果发表于《科学通报》。研究团队系统揭示了瞬时受体电位阳离子通道M亚家族4成员（transient receptor potential cation channel subfamily M member 4，TRPM4）在TNBC中的双重功能：它既是驱动肿瘤增殖与转移的恶性因子，也是介导钠超载细胞死亡（necrosis by sodium overload, NECSO）的关键靶点。

该研究通过生物信息学分析与体外功能实验相结合，发现TRPM4在TNBC组织中呈现显著的高表达，且其表达水平与患者的预后呈负相关。更为重要的是，研究明确了TRPM4是一把“双刃剑”——在生理条件下维持癌细胞的恶性表型，但在特定激动剂诱导下可引发不可逆的钠离子超载导致癌细胞坏死。这一发现为针对TNBC的精准治疗提供了全新的科学思路与潜在分子靶点。

三阴性乳腺癌——乳腺癌防治中的“硬骨头”

乳腺癌目前已成为全球范围内女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在乳腺癌的多种亚型中，三阴性乳腺癌约占总病例的15%到20%。因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，TNBC对常规的激素疗法和靶向HER2的药物均不敏感。TNBC临床特征表现为高度异质性、极强的侵袭能力、高频率的远处转移以及较差的预后。虽然化疗是目前的临床一线方案，但患者往往面临复发快、易产生耐药性等困境。因此，深入挖掘TNBC发生发展的分子机制，寻找可靠的预后生物标志物以及极具潜力的治疗靶点，是当前肿瘤学研究中迫在眉睫的挑战。

TRPM4在三阴性乳腺癌发生发展中的“双重身份”

研究团队首先利用TCGA和HPA数据库，对一定规模临床样本进行了生物信息学挖掘。结果显示，相比于癌旁正常组织，TRPM4在TNBC组织中的mRNA和蛋白水平均显著升高。生存曲线分析进一步证实，TRPM4高表达组患者的总体生存率显著低于低表达组。值得注意的是，这种高表达与预后的相关性在TNBC中具有特异性，而在非TNBC亚型中甚至呈现出相反的趋势，这提示TRPM4是TNBC特有的重要恶性标志物。同时，差异基因富集以及富集通路分析表明，差异基因与细胞黏附、细胞骨架调控及细胞外基质重构密切相关，并在多条与肿瘤侵袭、转移密切相关的信号通路中显著富集。

为了探究TRPM4对TNBC细胞行为的影响，研究人员在MDA-MB-468和BT549两种三阴性细胞系中对TRPM4进行了敲低处理，通过一系列体外功能实验发现：敲低TRPM4可显著降低TNBC细胞的增殖活性，使处于DNA合成期的细胞比例明显下降。TRPM4的敲低遏制TNBC转移，延缓了细胞的迁移速度，并显著减少了穿越基质胶的侵袭细胞数量。TRPM4对TNBC细胞表型重塑发挥着重要作用。

除了驱动恶性进展，TRPM4在特定条件下表现出的“杀癌”潜力是本研究的一大亮点。TRPM4是一种依赖钙的非选择性单价阳离子通道，对钠离子具有选择性的通透性。研究发现并进一步验证了：使用特异性激动剂NC1（necrocide-1）持续激活TRPM4，可引起胞外钠离子大量涌入胞内，导致不可逆的“钠超载”；其次，这种钠离子稳态的剧烈失衡会引发一种新型的细胞死亡方式——钠超载细胞死亡(necrosis by sodium overload, NECSO)，而在TRPM4敲低的细胞中，由于缺乏这一“钠离子通道”，癌细胞对NC1诱导的死亡产生了显著的抗性。这明确了TRPM4是执行NECSO的关键蛋白。

此外，通过转录组测序分析，研究进一步深入了TRPM4调控TNBC的分子“黑箱”。结果发现，TRPM4的下调会导致多个肿瘤核心信号通路的抑制：PI3K/Akt通路：该通路在细胞代谢、生长与存活中起核心作用，其在TRPM4敲低后显著下调；TGF-β/Smad通路：GSEA分析显示，敲低TRPM4会影响TGF-β信号传导并抑制Smad蛋白的磷酸化水平，从而削弱肿瘤的侵袭性表型。

最后，本研究确立了TRPM4在TNBC中的双重功能地位，为离子通道在肿瘤学中的研究提供了新的范式。TRPM4的“双刃剑”特性暗示了其巨大的临床应用潜力：一方面，开发TRPM4抑制剂可能通过阻断关键信号通路来遏制TNBC的生长与转移；另一方面，利用特定激动剂人为诱导TRPM4过度激活，可能成为一种精准诱导肿瘤细胞坏死的新策略。

尽管目前的研究主要集中在细胞系模型中，未来还需在更接近人体的患者来源异种移植模型（PDX）中进一步验证，并深入解析TRPM4如何在不同微环境压力下转换其“促癌”或“抑癌”的功能角色。随着离子通道药理学的不断发展，针对TRPM4的靶向干预有望为TNBC患者带来新的治疗希望。

中国科学院杭州医学所徐丽娇博士为本文的通讯作者，中山大学孙逸仙纪念医院在读硕士生孔秋晨为本文的第一作者。中国科学院杭州医学研究所那振坤教授、中山大学孙逸仙纪念医院杨琼教授和广州市第一人民医院伍勇教授为论文写作、构思提供了帮助。相关研究得到了浙江省自然科学基金（LZYQ25C050001）的资助与大力支持，感谢中山大学、中国科学院相关实验室提供的实验平台与技术协助。

文章信息

孔秋晨，伍勇，那振坤，等.TRPM4: 驱动三阴性乳腺癌恶性进展与介导钠超载死亡的“双刃剑”靶点. 科学通报, 2026.

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