Cell Rep丨胡小玉团队与张敬仁团队发文揭示肝脏Kupffer细胞调控肺炎链球菌感染的新机制

近日，西湖大学医学院胡小玉团队与清华大学基础医学院张敬仁团队合作，在Cell Reports杂志上在线发表了题为Slc2a6 in Kupffer cells shapes host recognition ofStreptococcus pneumoniae的研究论文。该研究发现代谢转运蛋白Slc2a6是调节机体抵御高毒力肺炎链球菌（Spn）感染的关键因子，揭示了Slc2a6通过调控血清中自然抗体的水平，进而调控肝脏Kupffer巨噬细胞对病原体早期识别与清除的新机制。

肺炎链球菌是全球范围内引起肺炎、菌血症和脑膜炎的主要病原体，据统计在2021年，它是全球超过23%的下呼吸道感染导致死亡的原因。在血液感染中，肝脏驻留巨噬细胞（Kupffer Cells, KCs）充当着关键的守卫角色，负责捕捉并清除循环系统中的细菌。此前，张敬仁团队发文揭示KCs识别并清除低毒力Spn菌株的机制 (An et al, J. Exp. Med., 2022)，然而，高毒力Spn菌株（如D39株）往往能够巧妙地逃避KCs的捕捉。尽管已知荚膜多糖是细菌逃逸的关键，但究竟是哪些宿主因子在调节这一相互作用，尤其是否有一些代谢相关因子参与了这一免疫防御过程，至今尚未明确。

研究团队从一项涵盖超过20万人群的GWAS数据中获得线索，发现溶质载体家族成员SLC2A6的一个单核苷酸多态性（SNP）与肺炎易感性具有提示性关联。为了探究其生物学功能，研究人员构建了髓系细胞及KCs特异性敲除Slc2a6的小鼠模型。通过活体显微镜技术，研究者实时观察到了动态的细菌捕捉过程：在感染早期，缺失Slc2a6的小鼠肝脏KCs捕获细菌的能力显著增强，且这种保护作用具有荚膜特异性。

研究团队深入挖掘了Slc2a6如何调控KCs的功能，发现了一个意想不到的机制：Slc2a6在KCs中的表达降低了血清中抗磷酸胆碱自然抗体的水平。当Slc2a6缺失时，循环系统中的抗磷酸胆碱自然抗体水平上升，这些抗体能与Spn D39菌株的荚膜产生交叉反应，通过经典途径激活补体系统，被抗体和补体“标记”后的细菌，更容易被KCs识别并精准捕获，从而在感染初期就被有效遏制。

Slc2a6调控肝脏巨噬细胞对病原体早期识别与清除的机制

该研究从GWAS数据线索出发，解析了Slc2a6在固有免疫细胞中的功能。这一发现揭示了Slc2a6-自然抗体-补体系统调控轴，证明了代谢转运蛋白在调控宿主天然免疫识别中的重要功能，也为理解代谢蛋白如何参与复杂宿主-病原体相互作用提供了新视点,有望为临床上高致病性肺炎链球菌感染的预防和治疗提供新的潜在靶点。

西湖大学医学院胡小玉教授和清华大学张敬仁教授为本文共同通讯作者。清华大学基础医学院已毕业的丁梦滔博士为本文第一作者。本研究得到了清华大学药学院陈立功教授和北京大学医学部安浩然副研究员的重要支持和帮助，清华大学基础医学院博士生刘叶阳对实验做出了重要贡献。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00247-0

制版人：十一

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