Nature | 李响等揭示抗体轻链受体编辑的重要机理

抗体是适应性免疫的关键分子，既能识别外来病原体和异常细胞以维护机体健康，也可能因自身免疫原性错误攻击自身正常组织，导致系统性红斑狼疮、癫痫、类风湿性关节炎等自身免疫病。抗体轻链的受体编辑是消除抗体自身免疫原性的重要机制：当初始抗体识别自身抗原时，B细胞通过轻链基因的二次V(D)J重组，替换掉原有的自身反应性抗体。这一过程的精确调控对于抗体多样性和精准识别至关重要，其异常与自身免疫病密切相关。

前期研究揭示，小鼠抗体重链（IgH）通过染色质环挤压介导RAG蛋白在染色质上线性扫描，识别并切割重组信号序列（RSS），最终在DNA修复途径协助下完成V(D)J重组【1-7】。然而，抗体轻链（Igκ）的V(D)J重组机制长期未明。近期研究发现，Igκ通过Cer/Sis和强RSS等非编码调控元件，以自由扩散形式完成初次V(D)J重组【8】。当初次重组产生的轻链具有自身免疫原性时，Igκ会继续发生二次V(D)J重组以编辑替换原有抗体。这一受体编辑过程极为重要，但因缺乏能精确反映生理条件下二次重组的细胞系和小鼠模型，研究进展缓慢。

2026年4月15日，哈佛医学院/波士顿儿童医院Frederick W. Alt院士团队在Nature杂志发表题为Linear RAG Scanning Mediates Editing of Igκ Variable Region Repertoires的研究论文。该研究建立了一系列模拟生理条件下Igκ二次V(D)J重组的细胞系和小鼠模型，系统阐明了二次重组的分子特征与机理，为理解抗体轻链V(D)J重组及受体编辑提供了理论基础。

非编码调控元件Cer/Sis在Igκ初次V(D)J重组中发挥关键作用，但初次重组会删除或位移Cer/Sis。因此，生理条件下的二次重组（受体编辑）主要发生在Cer/Sis缺失的情况下。为精确模拟这一过程，研究者建立了Cer/Sis敲除小鼠模型，以及完成初次重组但尚未发生或潜在地会发生二次重组的细胞系和小鼠模型。利用这些模型，他们发现Igκ二次V(D)J重组与抗体重链IgH类似，主要通过染色质环挤压介导的RAG线性扫描完成。与IgH中弱RSS需要扫描障碍来增强可及性不同，本研究发现强Igκ RSS可在没有扫描障碍的情况下高效支持二次重排；此外，强RSS还能在线性扫描中以较低水平支持倒转型二次重排。这些结果表明，Igκ在二次重排中采用了与IgH类似的RAG线性扫描机制，但存在若干关键差异。

该研究也为基于Igκ二次重排的“受体编辑”过程提供了全新见解。处于G1期阻滞的前体B细胞在进行Igκ V(D)J重组时，必须产生功能性轻链才能继续发育。值得注意的是，过去大多数用于研究受体编辑的小鼠模型均在发现Cer/Sis之前构建，这些模型中一个重排好的Igκ基因插入或替换了Jk区域，但Cer/Sis仍保留在上游。由于Cer/Sis的存在，这些模型主要通过类似初次重排的自由扩散机制，利用整个上游Vk库完成重排。而本研究发现，无论在体内还是细胞系中，二次Igκ重排在受体编辑时实际利用的是一个此前未被预期的、受限的Vk库。

综上，本研究表明Igκ进化出了两种截然不同的长距离V(D)J重组机制：初次重排通过“双环”机制，由Cer/Sis作为平台让两个结构域通过短距离自由扩散完成重组；二次重排则采用类似于IgH的“单环”RAG染色质线性扫描机制。Cer/Sis的删除/位移充当了一个发育开关，控制着从“基于双环的自由扩散型”初次重排向“基于单环的扫描型”二次重排的转换。该研究揭示了Igκ中“双环”与“单环”组合切换的长距离V(D)J重组机制，为理解基于基因组三维结构的基因调控提供了新范式。

哈佛医学院波士顿儿童医院的李响博士（现为上海交通大学生命科学技术学院副教授）、胡弘历博士（现为中国科学技术大学特任教授）和张怡文博士为该论文的共同第一作者，叶永鑫助理教授和Frederick W. Alt院士为论文的通讯作者。该工作得到了Frederick W. Alt实验室其他成员和巴钊庆博士（现为北京生命科学研究所教授）的大力帮助。

李响博士今年3月正式加入上海交通大学-生命科学技术学院，组建“免疫细胞的基因表达调控与免疫治疗”实验室。因课题开展需要，现招聘博士后多名，有意者请投递个人简历。

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https://doi.org/10.1038/s41586-026-10362-5

制版人： 十一

参考文献

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