顶刊综述 | 一药通三轴！武汉协和医院张建成/袁世荧等合作揭示氯胺酮如何调控“肠-脑-肺”健康

现在很多人都被抑郁、炎症、肺部问题困扰，而越来越多研究发现，这些问题并不是单独出现的：肠道、大脑、肺其实是互相连通、互相影响的“整体”。肠道菌群紊乱、肠道屏障受损，不仅会引发炎症，还会把坏信号传给大脑和肺，导致情绪低落、神经发炎，甚至加重肺部损伤。

传统治疗往往只针对大脑或肺单独处理，效果有限。而氯胺酮及其立体异构体，不仅能快速改善抑郁，还能调节炎症、保护器官，很可能是通过同时调控肠道-脑-肺这条关键轴线发挥作用，为治疗情绪与炎症相关疾病打开了全新思路。

基于此，2026年4月14日，华中科技大学同济医学院附属协和医院张建成、袁世荧、日本千叶大学Kenji Hashimoto研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“Pleiotropic modulation of the gut-brain-lung axis by ketamine and its enantiomers”，揭示了氯胺酮及其对映体对肠–脑–肺轴的多效调控作用。

该综述阐述了氯胺酮及其对映体通过肠–脑轴、肠–肺轴发挥多效调控作用：氯胺酮在拮抗NMDA 受体快速抗抑郁之外，可重塑肠道菌群、调节短链脂肪酸等代谢物、抑制γδ T17/Th17细胞迁移，发挥抗炎、屏障保护与器官保护效应；(R)-氯胺酮神经保护更持久、不良反应更少，(S)-氯胺酮在急性肺损伤模型中作用突出，其效应需区分直接中枢药理作用与肠道介导的间接作用，为神经精神与炎症性疾病提供新治疗方向。

图一 氯胺酮对映体的独特作用通路

氯胺酮的两种对映体通过多种部分重叠的机制发挥治疗作用。(R)-氯胺酮与(S)-氯胺酮均可拮抗 NMDAR、调节单胺能神经传递并抑制炎症信号。

但二者存在关键差异：(R)-氯胺酮的抗抑郁作用主要依赖ERK通路激活以及前额叶皮层 5-HT 释放增加；而(S)-氯胺酮则主要依靠NMDAR阻断及其下游的mTOR 信号通路。

除中枢神经系统效应外，两种对映体均能减轻全身炎症（降低 TNF-α与IL-6水平），并在盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的脓毒症、急性肺损伤（ALI）等模型中发挥器官保护作用。

图二 肠道胶质细胞的整合调控网络：与氯胺酮作用相关的通路

肠–脑轴是肠道与大脑之间双向沟通的网络，连接中枢神经、肠道神经、菌群和免疫系统。

主要通过迷走神经、内分泌、免疫、菌群代谢物这几条通路传递信号。肠道屏障一旦受损，细菌和炎症物质会进入血液，引发全身炎症并影响大脑，导致神经炎症和精神症状。

图三 阿尔茨海默病相关病理过程中的肠道菌群失调

肠–脑轴是肠道与中枢神经系统之间双向沟通的网络，通过神经（主要是迷走神经）、免疫、内分泌和菌群代谢物等途径实现信号传递；

肠道不仅负责消化吸收，更是维持免疫稳态的关键器官，一旦肠道屏障受损，细菌成分和炎症介质会进入循环引发全身炎症，并通过肠–脑轴影响大脑，导致神经炎症和精神行为异常；其中肠道胶质细胞、免疫细胞（如 Th17、γδ T 细胞）、肠道菌群及其代谢产物（如短链脂肪酸）是核心调控环节，这些通路共同构成了氯胺酮能够通过肠道发挥抗抑郁、抗炎与器官保护作用的重要生理基础。

图四 脓毒症中由病原体驱动的屏障破坏与肺损伤通路

氯胺酮和艾司氯胺酮对肠–肺轴有明显的免疫调节与肺部保护作用。

它们能抑制过度炎症、减轻急性肺损伤，通过多条信号通路减少肺部炎症、细胞死亡和氧化应激，同时还能舒张支气管、缓解哮喘。在围手术期和危重症情况下，氯胺酮还能降低肺部并发症，安全性较好。

整体来看，氯胺酮不仅能抗炎、镇痛，还能全方位保护呼吸系统，是一种很有潜力的肺部保护与免疫调节药物。

总结

氯胺酮及其对映体具有多效药理作用，远非单纯阻断NMDA受体那么简单。除了能快速增强突触可塑性与神经营养信号，它们还能持续抑制全身及中枢炎症反应。越来越多的临床前研究表明，使用氯胺酮可重塑肠道菌群结构、改变微生物代谢物（如短链脂肪酸和胆汁酸）水平，并改变肠道来源免疫细胞沿肠–脑轴和肠–肺轴的迁移过程。

这些发现共同提示，氯胺酮在抑郁症、脓毒症和呼吸系统疾病中的治疗获益，部分可能来自其对黏膜屏障完整性、菌群生态及免疫细胞迁移的调控。但目前这些关联大多仍属于相关性，而非明确的因果关系。由于肠道与大脑之间存在双向调控，氯胺酮对中枢的作用可间接改变肠道功能，而肠道的变化又会反过来影响大脑和肺部的病理进程。因此，现有证据仅支持肠–器官轴参与介导氯胺酮的全身效应，但尚不能证实屏障修复或代谢物重平衡是其起始作用机制。

值得注意的是，R-氯胺酮在动物实验中表现出尤为持久的抗抑郁与器官保护作用，且常伴随菌群重塑；而S-氯胺酮则在急性肺损伤和哮喘模型中，通过抗炎、增强自噬及抑制铁死亡通路发挥疗效。

文章来源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03590-8

欢迎转发分享