Immunity：福建医科大学张静/陈晓春团队发现阿尔茨海默病治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

围绕 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的神经胶质细胞间的串扰（crosstalk）建立了一个自我传播的炎症微环境，从而加剧了阿尔茨海默病（AD），但其分子触发因素，目前尚未完全明确。

2026 年 4 月 9 日，福建医科大学神经科学研究院张静教授和陈晓春教授团队（张井艳、黄育菲、陈晏冰、张于思为论文共同第一作者）在 Cell 子刊Immunity上发表了题为：Astrocytic calcium-dependent enzyme PAD2 governs microglia activity to exacerbate amyloid pathology via citrullinated vimentin 的研究论文。

该研究揭示了星形胶质细胞来源性的钙依赖性酶——PAD2，在阿尔茨海默病的进程中扮演了核心“幕后推手”角色，PAD2通过瓜氨酸化修饰波形蛋白（Vimentin），将其释放至胞外驱动小胶质细胞向促炎表型转化，并抑制小胶质细胞对 β-淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬清除。该研究明确了 PAD2 介导的波形蛋白瓜氨酸化修饰在胶质细胞串扰中的关键作用，为理解阿尔茨海默病神经炎症提供了全新视角，也为其干预和诊断带来了新的靶点与生物标志物。

在这项最新研究中，研究团队发现，钙依赖性酶——肽基精氨酸脱亚氨酶-2（PAD2）在人类阿尔茨海默病（AD）皮层中的斑块相关星形胶质细胞以及多种 APP 阿尔茨海默病转基因小鼠模型中选择性上调。

在 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型中特异性敲除星形胶质细胞的 Padi2 基因，可恢复其学习和记忆能力，降低 Aβ 负荷，抑制促炎性小胶质细胞活化，并恢复小胶质细胞的吞噬作用。多组学分析将这些益处与星形胶质细胞蛋白质组和小胶质细胞转录组的稳态重塑联系起来。PAD2 将星形胶质细胞中的波形蛋白（Vimentin）转化为瓜氨酸化修饰的波形蛋白多肽段 Cit-Vim175/184。释放到细胞外的瓜氨酸化修饰的波形蛋白（Cit-vimentin）驱动了小胶质细胞的促炎表型，同时抑制了对 Aβ 的清除。通过药理学抑制 PAD2，与基因敲除效果类似，均可使神经胶质细胞的特征和认知功能恢复正常。

该研究的核心发现：

• PAD2 在阿尔茨海默病患者大脑中斑块相关星形胶质细胞中选择性上调；

• 星形胶质细胞中 PAD2 的缺失或抑制，可恢复小胶质细胞的稳态和认知功能；

• PAD2 介导的 Cit-Vim175/184 通过 TLR4 促进炎症并阻碍 Aβ 清除；

• 循环中的 Cit-vimentin 作为神经炎症标志物，PAD2 为可成药靶点。

总的来说，这些发现确定了 PAD2 依赖的波形蛋白瓜氨酸化修饰，是加剧阿尔茨海默病病理的关键胶质细胞间信号枢纽，并突显了 PAD2 是一个有前景的阿尔茨海默病治疗靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00118-4