Angew | 上海大学黄伟臣团队在重要生物电子等排体α-三氟甲基胺的合成领域取得重要进展

导读

近日，上海大学理学院化学系黄伟臣教授团队在重要生物电子等排体α-三氟甲基胺的合成领域取得重要进展，相关研究结果以“Replacing Metabolically Unstable Amides With Stable α-Trifluoromethylamines via Decarboxylative Synthesis”为题发表于国际化学顶级学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》。该论文第一作者为上海大学硕士研究生西永浩，上海大学为第一通讯作者单位。该研究工作由上海大学独立完成，黄伟臣教授为唯一通讯作者。

酰胺广泛存在于多肽及生物活性分子中，但其易发生酶促水解，成为限制药物性能的关键瓶颈。相比之下，α-三氟甲基胺作为理想的生物电子等排体，不仅能够保留酰胺的空间结构与偶极特性，还凭借稳定的C–N sp³键增强水解稳定性，同时提升药物分子的柔性。传统合成方法多依赖于三氟甲基酮亚胺的还原、亲核加成或亚胺的三氟甲基亲核加成，路线繁琐且官能团兼容性差。

针对上述挑战，黄伟臣教授团队发展了一种以广泛易得的羧酸为原料的新颖合成策略，通过两类自由基的速率匹配交叉耦合实现高效转化：一方面，四甲基胍（TMG）与氧化还原活性酯（RAE）形成EDA复合物，在光照下脱羧生成烷基自由基；另一方面，PMP保护氮经单电子氧化生成胺基

自由基阳离子，继而引发邻近α-C–H键裂解，形成稳定的α-CF₃/α-胺碳自由基。该策略底物范围广泛，涵盖一级至三级羧酸、三至七元环、氨基酸、二肽、糖醛酸及复杂天然产物骨架，并兼容烯烃、羰基、酯、Boc-氨基、缩醛等多种官能团，同时适用于CF₂H、C₂F₅、CHF₂等不同氟烷基取代。

该方法可实现对药物分子的结构跃迁：利用相同羧酸原料，将不稳定的酰胺直接替换为代谢稳定的α-三氟甲基胺生物等排体，为药物结构优化与先导化合物开发提供了高效平台。

机制研究方面，团队通过UV/Vis光谱、Job's plot及¹H NMR等手段验证了EDA复合物的形成与自由基生成路径，确认了烷基自由基与α-CF₃/α-胺自由基为关键中间体，并据此提出了合理的光化学脱羧交叉耦合机制。该项成果是黄伟臣教授团队近期在α-三氟甲基胺生物等排体合成（ACS Catal. 2025, 15, 11944; ACS Catal. 2025, 15, 17558）之后的又一重要成果。

《Angewandte Chemie International Edition》是国际化学领域的顶级学术期刊，以其对化学及相关交叉学科前沿研究成果的高效报道和严格评审而著称。该期刊在学术界享有极高的声誉，发表的工作通常具有重要的创新性和广泛的影响力，是中科院分区中的1区Top期刊。

本工作得到了上海市海外高层次人才计划、上海市自然科学基金、上海大学启动资金以及中国科学院上海有机化学研究所氟氮化学与先进材料国家重点实验室的资助。学校和院系等各级单位对高层次人才的大力支持，使青年教师能够顺利开展独立的科研工作。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.7319820