Nat Commun丨周小龙/宋萃团队揭示tRNA牛磺酸修饰缺陷导致线粒体疾病的致病机制与干预策略

人线粒体具有自身基因组，编码 37 个基因，包括 22 种线粒体 tRNA (mt-tRNA) 。线粒体翻译发生在线粒体基质中，产生 13 种蛋白质，均是氧化磷酸化复合物的关键跨膜亚基。 22 种 mt-tRNA 上含有 18 种转录后修饰，对于稳定 mt-tRNA 的结构、促进 mt-tRNA 功能、调节线粒体翻译的速度与保真性具有重要意义。

mt-tRNA 修饰主要集中在反密码子环。例如， 5- 牛磺酸甲基尿嘧啶 (τm 5 U) 和 5- 牛磺酸 2- 硫甲基尿嘧啶 (τm 5 s 2 U) 修饰发生在 5 种 mt-tRNA [tRNA Leu (UUR), tRNA Trp , tRNA Glu , tRNA Gln 和 tRNA Lys ] 第 34 位尿嘧啶上。该修饰由细胞核基因编码的 GTPBP3 和 MTO1 共同负责合成。迄今为止，已有来自近 30 个家系的 35 个 GTPBP3 致病点突变被鉴定到，这些突变导致复合氧化磷酸化缺陷 23 型 线粒体 疾病 (COXPD23) ，一种以肥厚性心肌病、乳酸血症和脑病 等 为 主要 特征的早发常染色体隐性遗传病。然而，该病的致病机制不清， 也 缺乏 有价值的 动物 模型，导致 干预手段 缺乏 。

近日 ， Nature Communications 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 ( 生物化学与细胞生物学研究所 )周小龙研究 组最新 合作 研究成果 Molecular pathogenesis and gene therapy-based intervention of GTPBP3-related mitochondrial disease 。 该 工作鉴定了GTPBP3基因新的遗传变异，揭示了其导致线粒体tRNA牛磺酸修饰缺陷，进而导致线粒体疾病的致病机制，并开发了基于腺病毒基因治疗的干预策略。

本研究中，研究人员 在一位 COXPD23 病人上鉴定到了两种 GTBPBP3 突变，分别 为 c.689A>C (p.Q230P) 及 c.1120A>G (p.N374D) ，其中 N374D 突变 是 首次在临床上鉴定到。 病人在临床上表现为心肌损伤、高乳酸血症 、脑部发育异常、肌无力 等典型的 COXPD23 表型。 分子实验 发现这两种突变 导致 G TPBP3 突变体 GTPase 酶活缺失 、 蛋白 聚集并 被 泛素 - 蛋白酶体途径降解。通过构建 的 突变酶细胞系，发现 突变酶细胞系 线粒体 tRNA τm 5 U 修饰水平下降 ，导致 tRNA Leu (UUR) 的稳定性、 tRNA Trp 氨基酰化水平、 线粒体编码蛋白质 ( MT-ND3 、 MT-ND6 、 MT-CO 1 和 MT-ATP6 ) 表达量、 氧化磷酸化复合物 I 、 IV 组装 水平的下降， 并进一步 破坏 线粒体的 功能和 形态，最终 激活 线粒体自噬。 进一步构建了 Gtpbp3-E230P/E230P 纯合 小鼠以及 Gtpbp3-E230P/N374D 复合杂合 小鼠并重点研究了 Gtpbp3 表达丰度较高的 心脏 和肌肉 。发现 两种突变 小鼠心脏 出现肥厚和功能下降的表型， 突变 小鼠 心脏线粒体编码蛋白质 ( Mt- N d3 、 Mt- N d6 、 Mt- C o1 ) 表达 水平 、线粒体氧化磷酸化复合物的组装水平下降、线粒体形态和功能 受 到损伤 。 此外 ，突变小鼠的肌肉功能尤其是线粒体功能 被 严重破坏。突变小鼠 生长迟缓，寿命显著下降 。 进一步 利 用腺相关病毒 靶向 突变小鼠 的心脏和肌肉并 稳定高表达 小鼠 Gt p bp3 ， 能够有效 回补心脏和肌肉线粒体功能和形态的损伤；针对心脏的研究进一步表明 ，基因表达 回补的心脏线粒体功能 及 心脏功能 得到完全修复 ， 为后续临床干预手段的开发提供了方法和依据。

总之，本研究在临床上鉴定到新的GTPBP3致病点突变；通过多学科方法，从分子、细胞、组织与动物个体层面，多维度揭示了GTPBP3致病点突变对于蛋白质结构、稳定性、酶促反应动力学的影响；阐明了牛磺酸修饰缺陷对于线粒体翻译速度、线粒体结构与功能的精准调控机制；开发了基于腺病毒基因治疗的线粒体疾病潜在干预策略，为探索该疾病的临床干预手段提供了理论基础与靶点。

分子细胞卓越中心博士研究生张勇与姚诗莹为本文共同第一作者， 分子细胞卓越中心 周小龙研究员 与重庆医科大学附属儿童医院宋萃教授 为本文 共同 通讯作者。本研究得到了 分子细胞卓越中心 王恩多研究员、上海市儿童医学中心郁婷婷教授的大力支持。

图： 线粒体 tRNA 牛磺酸修饰缺陷导致线粒体疾病的致病机制与干预策略

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71750-z

制版人： 十一

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